Protéines du groupe Polycomb et du groupe Trithorax

Les protéines du groupe Polycomb (PcG) et du groupe Trithorax (TrxG) sont deux systèmes opposés de régulateurs de la chromatine qui maintiennent respectivement des états d'expression génique réprimés et actifs, transmissibles. Initialement définies génétiquement chez la Drosophile comme des mainteneurs des patrons de gènes homéotiques (Hox), elles constituent l'archétype de la machinerie moléculaire de la mémoire cellulaire, assurant la stabilité des décisions développementales à travers de nombreuses divisions cellulaires.

Definition

Les protéines du groupe Polycomb sont des complexes de la chromatine (notamment PRC1 et PRC2) qui établissent et maintiennent une répression transcriptionnelle transmissible, tandis que les protéines du groupe Trithorax sont les complexes antagonistes qui maintiennent une activité transcriptionnelle transmissible ; ensemble, elles préservent les états d'expression génique établis pendant le développement.

Scope

Ce sujet aborde ce que sont les complexes PcG et TrxG, les marques histones qu'ils déposent et lisent, comment ils forment des états répressifs et actifs auto-renforcés, et pourquoi ils sont considérés comme les systèmes de mémoire centraux du développement multicellulaire. Il traite de ces protéines sous l'angle de la biologie moléculaire et développementale, et non comme un guide clinique ou thérapeutique.

Core questions

• Comment PRC1 et PRC2 établissent-ils et propagent-ils un état de chromatine réprimé ?
• Comment les complexes du groupe Trithorax contrent-ils Polycomb pour maintenir des états actifs ?
• Pourquoi ces systèmes sont-ils considérés comme le substrat moléculaire de la mémoire développementale ?
• Comment l'équilibre entre répression et activation est-il maintenu stable tout en étant commutable ?

Key concepts

• Complexes répressifs Polycomb PRC1 et PRC2
• Triméthylation de H3K27 (H3K27me3)
• Ubiquitination de H2A par PRC1
• Complexes du groupe Trithorax et méthylation de H3K4
• Éléments de réponse Polycomb (chez la Drosophile)
• Maintien des gènes homéotiques (Hox)
• États bistables réprimés versus actifs

Key theories

Propagation par lecture-écriture de H3K27me3 par PRC2

PRC2 triméthyle l'histone H3 sur la lysine 27 et est stimulé allostériquement par la même marque via sa sous-unité EED, créant une boucle de lecture-écriture qui permet à l'état répressif H3K27me3 de se propager le long de la chromatine et d'être restauré après la réplication - une base proposée pour le silençage Polycomb transmissible.

Mechanisms

Le silençage par PcG implique deux complexes : PRC2 dépose H3K27me3, et PRC1 reconnaît la chromatine Polycomb et monoubiquitine l'histone H2A tout en compactant les nucléosomes. Parce que PRC2 est activé allostériquement par H3K27me3 via sa sous-unité EED, la marque peut à la fois se propager en cis et être réinstaurée sur les histones nouvellement déposées après la réplication, soutenant ainsi une répression transmissible. Les complexes du groupe Trithorax s'y opposent en méthylant H3K4 et en maintenant une chromatine accessible et active au niveau des mêmes gènes cibles. L'antagonisme entre les deux systèmes, souvent ancré à des éléments régulateurs définis, crée des états réprimés ou actifs auto-renforcés qui persistent à travers la division cellulaire et définissent la mémoire des patrons géniques développementaux.

Clinical relevance

Les composants Polycomb et Trithorax sont fréquemment décrits comme altérés dans les cancers et les syndromes développementaux, ce qui explique pourquoi leur logique normale fait partie de l'enseignement fondamental de la génétique ; les composants de PRC2 sont également des cibles de thérapies expérimentales. L'entrée explique leur biologie et n'est pas une source de recommandations de traitement.

History

Les gènes Polycomb et Trithorax ont été identifiés par la génétique de la Drosophile comme des mainteneurs de l'expression des gènes homéotiques : les mutations Polycomb entraînent des transformations postérieures dues à une perte de répression, et les mutations Trithorax provoquent l'inverse par une perte d'activation. Il a été montré par la suite que ces systèmes agissent via la chromatine, l'activité méthyltransférase H3K27 de PRC2 et le rôle de lecture-écriture de sa sous-unité EED clarifiant comment la répression Polycomb est propagée, et des travaux parallèles définissant la machinerie de méthylation H3K4 de Trithorax.

Debates

Comment Polycomb est-il recruté sur ses cibles chez les mammifères ?

Chez la Drosophile, des éléments de réponse Polycomb définis recrutent les complexes, mais le ciblage chez les mammifères est moins clair et est attribué de manière variable aux îlots CpG non méthylés, aux facteurs de transcription et à l'ARN, laissant la logique de recrutement une question active.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les protéines Polycomb et Trithorax ?

Les protéines du groupe Polycomb maintiennent les gènes dans un état réprimé stable, tandis que les protéines du groupe Trithorax maintiennent l'état actif opposé ; ensemble, elles maintiennent les décisions d'expression génique développementales fixées à travers les divisions cellulaires.

Pourquoi la marque H3K27me3 est-elle importante pour la mémoire ?

PRC2 écrit H3K27me3 et est stimulé par cette même marque, ainsi la marque répressive peut se propager et être restaurée après la réplication de l'ADN, permettant à un état silencié d'être hérité par les cellules filles.