Héritage épigénétique et mémoire cellulaire
L'héritage épigénétique et la mémoire cellulaire se rapportent à la manière dont une cellule maintient son programme d'expression génique et son identité à travers les divisions cellulaires sans altérer la séquence d'ADN sous-jacente. Un même génome peut spécifier une cellule hépatique ou un neurone parce que les états de la chromatine – des motifs de méthylation de l'ADN, des modifications des histones et une organisation d'ordre supérieur – sont propagés lors de la réplication de l'ADN et de la mitose, conférant aux cellules filles une mémoire des décisions régulatrices prises par leurs cellules parentales.
Definition
L'héritage épigénétique est la transmission d'états d'expression génique ou de configurations de la chromatine d'une cellule à ses descendants (ou, dans certains cas, à travers les générations) par des mécanismes autres que des modifications de la séquence d'ADN ; la mémoire cellulaire est la persistance de ces états qui sous-tend une identité cellulaire stable.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers les mécanismes qui permettent aux états de la chromatine de persister tout au long du cycle cellulaire : comment les marques sont copiées au niveau de la fourche de réplication, comment les systèmes Polycomb et Trithorax verrouillent les états réprimés et actifs, et comment l'organisation de la chromatine et les condensats biomoléculaires contribuent à la stabilité des domaines. Il aborde la mémoire cellulaire comme un sujet de référence en génétique moléculaire et en biologie du développement, plutôt que comme une orientation clinique.
Sub-topics
Core questions
- Comment les marques de la chromatine sont-elles copiées sur les brins filles afin que les états d'expression survivent à la réplication de l'ADN ?
- Quels systèmes lisent et réécrivent une marque pour la rendre auto-perpétuante plutôt que diluée à chaque division ?
- Comment les complexes Polycomb et Trithorax établissent-ils et maintiennent-ils des états réprimés ou actifs héritables ?
- Quels rôles jouent l'organisation d'ordre supérieur de la chromatine et la séparation de phases dans la stabilisation de la mémoire ?
Key concepts
- Hérédité mitotique des états de la chromatine
- Maintenance de la méthylation de l'ADN
- Modifications des histones et code des histones
- Systèmes de mémoire Polycomb (répresseur) et Trithorax (activateur)
- Propagation des marques couplée à la réplication
- Hétérochromatine et domaines de chromatine d'ordre supérieur
- Condensats biomoléculaires et séparation de phases
Key theories
- Auto-modélisation par lecture-écriture des marques de la chromatine
- Une proposition centrale est que les états héritables de la chromatine s'auto-perpétuent parce que l'enzyme qui écrit une marque est recrutée par la même marque déjà présente (une boucle de rétroaction positive ou de lecture-écriture), permettant ainsi à un état d'être restauré sur la chromatine nouvellement répliquée plutôt que d'être dilué.
- Hypothèse du code des histones
- L'hypothèse du code des histones postule que des combinaisons de modifications des histones sont lues par des protéines effectrices pour spécifier des états en aval distincts, fournissant une couche d'information qui peut encoder et aider à propager les programmes d'expression.
Mechanisms
La mémoire cellulaire repose sur plusieurs mécanismes interdépendants. La méthylation de l'ADN est copiée de manière semi-conservative, les machineries de maintenance reconnaissant les sites CpG hémi-méthylés après la réplication. Les modifications des histones ne sont pas copiées directement à partir d'un modèle ; les histones parentales sont donc recyclées sur les brins filles et servent de points d'ancrage à partir desquels les enzymes « écrivains » restaurent le motif local. De nombreuses enzymes « écrivains » sont recrutées par leur propre produit, créant ainsi des boucles de lecture-écriture auto-renforçantes. Les complexes répresseurs Polycomb déposent et propagent la méthylation H3K27 pour maintenir les états silencieux, tandis que l'activité du groupe Trithorax maintient les états actifs opposés. L'organisation d'ordre supérieur – les domaines d'hétérochromatine et, dans certains modèles, les condensats séparés en phases – peut tamponner et propager ces états à travers les régions de la chromatine, contribuant à leur stabilité au cours de la division.
Clinical relevance
Les états de la chromatine, stables mais réversibles, sous-tendent la différenciation normale, et leur perturbation est décrite dans le cancer et les troubles du développement, ce qui explique pourquoi ce domaine fait partie de l'enseignement fondamental de la génétique. Cette entrée explique comment la mémoire cellulaire est générée et maintenue ; elle décrit la biologie et ne constitue pas une base pour des diagnostics individuels ou des décisions de traitement.
History
L'idée que les états d'expression génique puissent être hérités sans modification de la séquence d'ADN est née des travaux du XXe siècle sur la chromatine et la variegation par effet de position. Elle a été affinée par la découverte de la maintenance de la méthylation de l'ADN et des systèmes de mémoire Polycomb et Trithorax chez la drosophile, puis reformulée en termes moléculaires par la proposition du code des histones vers l'an 2000. Des travaux ultérieurs ont relié la propagation des marques à la fourche de réplication et, plus récemment, à l'organisation d'ordre supérieur de la chromatine et aux condensats biomoléculaires.
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- Comment un ADN identique peut-il produire de nombreux types cellulaires stables et différents ?
- Différents types cellulaires portent différents états de la chromatine – des motifs de méthylation de l'ADN et des modifications des histones – sur la même séquence d'ADN, et ces états sont propagés à travers la division cellulaire de sorte que chaque lignée se souvienne de son identité.
- La mémoire épigénétique est-elle permanente ?
- Elle est stable mais généralement réversible : les états de la chromatine peuvent être maintenus sur de nombreuses divisions, mais peuvent également être réinitialisés ou reprogrammés, par exemple lors du développement ou d'une reprogrammation expérimentale.