Méthylation des histones

La méthylation des histones est l'ajout d'un à trois groupes méthyle aux résidus de lysine ou d'arginine sur les protéines histones. Contrairement à l'acétylation, elle ne modifie pas la charge des histones et n'est pas uniformément activatrice ou répressive : son effet dépend du résidu modifié et du nombre de groupes méthyle ajoutés, ce qui en fait une marque richement informative lue par des protéines effectrices spécialisées.

Definition

La méthylation des histones est l'ajout enzymatique et réversible de groupes méthyle aux résidus de lysine ou d'arginine des histones, produisant des marques dont la signification transcriptionnelle dépend du résidu modifié et du degré de méthylation, et qui sont interprétées par des domaines lecteurs spécifiques.

Scope

Cet article couvre la méthylation des histones sur les résidus de lysine et d'arginine, la signification des marques dépendante de la position et de l'état (par exemple, la méthylation de H3K4 par rapport à H3K9 ou H3K27), les enzymes « écrivains » (writers) et « gommes » (erasers), et la manière dont les protéines « lecteurs » (readers) interprètent ces marques. Il s'agit d'un contenu de référence à visée éducative et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment la signification d'une marque méthyle dépend-elle de la position du résidu et du degré de méthylation ?
• Quelles marques sont associées à la chromatine active par rapport à la chromatine réprimée ?
• Quelles enzymes ajoutent et éliminent la méthylation de la lysine et de l'arginine ?
• Comment les domaines lecteurs distinguent-ils les états de mono-, di- et tri-méthylation ?

Key concepts

• Méthylation de la lysine (mono-, di-, tri-)
• Méthylation de l'arginine
• Méthylation de H3K4 (active)
• Méthylation de H3K9 et H3K27 (répressive)
• Histones méthyltransférases (« écrivains »)
• Histones déméthylases (« gommes »)
• Domaines lecteurs chromo-, Tudor- et PHD

Mechanisms

Les groupes méthyle sont transférés de la S-adénosylméthionine aux chaînes latérales de lysine ou d'arginine par les histones méthyltransférases. Étant donné que la méthylation ne modifie pas la charge, ses conséquences sont lues indirectement : les protéines effectrices portant des chromodomaines, des domaines Tudor, des doigts PHD (PHD fingers) et des modules apparentés se lient à des résidus méthylés spécifiques et recrutent des complexes activateurs ou répresseurs. Différents sites portent différentes significations par défaut – la méthylation de H3K4 est généralement associée aux promoteurs actifs, tandis que la méthylation de H3K9 et H3K27 marque les régions réprimées et hétérochromatiques – et le nombre de groupes méthyle (mono-, di- ou tri-) affine davantage la reconnaissance. Les marques sont inversées par les histones déméthylases, rendant la méthylation dynamique plutôt que permanente.

Clinical relevance

Les histones méthyltransférases et déméthylases sont étudiées comme régulateurs du développement et comme cibles médicamenteuses de recherche, et la dérégulation de la méthylation des histones est décrite dans les cancers et les troubles du développement. Cet article fournit un contexte descriptif et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic ou de traitement.

Evidence & guidelines

L'interprétation de la méthylation des histones dépendante de la position et du degré, l'organisation « écrivain-lecteur-gomme » (writer-reader-eraser), et l'existence des histones déméthylases sont bien établies dans les revues de Greer et Shi ainsi que de Black et collaborateurs ; la réversibilité de la méthylation de l'arginine a été mise en lumière par des travaux tels que ceux de Wang et collaborateurs sur PAD4. L'attribution fonctionnelle précise des sites de méthylation moins étudiés continue d'être affinée.

History

La méthylation des histones était connue biochimiquement depuis des décennies, mais elle a été recadrée au début des années 2000 lorsque les méthyltransférases se sont avérées déposer des marques spécifiques à des sites liées à des états de chromatine définis, et de nouveau lorsque l'hypothèse longtemps admise selon laquelle la méthylation était irréversible a été renversée par la découverte des histones déméthylases. Ces découvertes ont établi la méthylation comme un composant dynamique, lisible et réversible du système de modification des histones.

Debates

La méthylation des histones est-elle instructive ou simplement corrélée à l'état de la chromatine ?

Les marques méthyle spécifiques à un site sont fortement corrélées aux états actifs ou réprimés, mais la question de savoir si une marque donnée instruit l'état ou est une conséquence en aval de l'activité transcriptionnelle dépend du résidu et du contexte, et reste débattue.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

La méthylation des histones est-elle activatrice ou répressive ?

Elle peut être l'un ou l'autre. L'effet dépend du résidu méthylé et du nombre de groupes méthyle ajoutés ; par exemple, la méthylation de H3K4 est associée à la chromatine active tandis que la méthylation de H3K9 et H3K27 est associée à la répression.

La méthylation des histones peut-elle être inversée ?

Oui. Bien qu'elle ait été autrefois considérée comme permanente, la méthylation des histones est éliminée par les enzymes histones déméthylases, ce qui en fait une marque dynamique et réversible.