Réplication de l'ADN et propagation des marques

La réplication de l'ADN représente le moment le plus critique pour la mémoire épigénétique : au passage de la fourche, les nucléosomes sont déplacés, les histones parentales sont réparties entre les deux brins filles, et la méthylation de l'ADN devient transitoirement hémi-méthylée. La façon dont les marques de chromatine sont copiées ou restaurées pendant et après la réplication détermine si les états d'expression se maintiennent jusqu'à la génération cellulaire suivante.

Definition

La propagation des marques lors de la réplication de l'ADN est l'ensemble des processus par lesquels la méthylation de l'ADN et les modifications d'histones sont copiées ou rétablies sur les brins filles nouvellement répliqués, de sorte que l'état de chromatine parental soit hérité plutôt que perdu.

Scope

Ce sujet couvre les événements moléculaires qui se produisent au niveau et en arrière de la fourche de réplication et qui propagent l'information épigénétique : la méthylation d'entretien de l'ADN des sites CpG nouvellement copiés, le recyclage et la ségrégation des histones parentales, ainsi que la restauration des modifications d'histones sur la chromatine fille. Il s'agit d'un sujet de référence en biologie moléculaire et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Comment la méthylation de l'ADN est-elle copiée sur le nouveau brin au niveau des sites hémi-méthylés après la réplication ?
• Comment les histones parentales sont-elles recyclées et distribuées entre les deux brins filles ?
• Comment les modifications d'histones, qui ne sont pas copiées par modèle, sont-elles restaurées à pleine densité avant la prochaine division ?

Key concepts

• Reconnaissance des CpG hémi-méthylés
• Méthyltransférase d'entretien DNMT1 et UHRF1
• Recyclage et dépôt des histones
• Ségrégation symétrique des histones parentales
• Restauration des modifications en arrière de la fourche
• Temps de réplication et état de la chromatine

Key theories

Ensemencement de la restauration des marques par les histones recyclées

Les histones parentales modifiées sont recyclées sur les deux brins filles lors de la réplication, où elles servent de "graines" (seeds) ; les enzymes "écrivains" reconnaissent la marque résiduelle et la copient sur les nouvelles histones adjacentes, restaurant ainsi le motif de modification – un mécanisme proposé pour l'héritage des états basés sur les histones qui ne sont pas directement copiés par modèle.

Mechanisms

La réplication semi-conservative de l'ADN laisse chaque nouveau site CpG hémi-méthylé ; la méthyltransférase d'entretien DNMT1, recrutée via UHRF1 qui se lie à l'ADN hémi-méthylé, copie le motif de méthylation sur le brin fille. Pour les histones, les nucléosomes parentaux sont évincés en avant de la fourche et leurs composants sont recyclés sur les deux brins filles, mélangés à des histones nouvellement synthétisées et largement non modifiées, ce qui réduit de moitié la densité locale de toute modification. La machinerie associée au réplisome aide à distribuer les histones parentales de manière approximativement symétrique aux deux brins, et les enzymes "écrivains" (writer enzymes) rétablissent ensuite les modifications en utilisant les histones recyclées comme modèles. L'entretien de la méthylation de l'ADN et la restauration des histones couplée à la réplication permettent ensemble de reconstituer l'état de chromatine parental avant le cycle cellulaire suivant.

Clinical relevance

Les erreurs dans la méthylation d'entretien et l'assemblage de la chromatine couplé à la réplication sont discutées en relation avec l'instabilité du génome et les maladies. Ce sujet fait partie de l'enseignement fondamental sur la manière dont les états de chromatine héréditaires sont maintenus fidèles. Il décrit des processus moléculaires et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

L'idée que la méthylation de l'ADN pouvait être copiée au niveau des sites hémi-méthylés a été proposée lorsque les motifs de méthylation ont été décrits pour la première fois, et a été étayée par l'identification de l'activité de la méthyltransférase d'entretien et, plus tard, d'UHRF1 comme le lecteur qui recrute DNMT1 sur l'ADN hémi-méthylé. Parallèlement, des décennies de travaux sur l'assemblage de la chromatine ont clarifié la manière dont les histones parentales sont recyclées au niveau de la fourche, des études plus récentes abordant la manière dont leur distribution aux deux brins filles est contrôlée.

Debates

Dans quelle mesure la ségrégation des histones parentales est-elle symétrique, et cela a-t-il une importance pour la mémoire ?

La question de savoir si les histones parentales recyclées sont distribuées de manière égale aux deux brins filles, et dans quelle mesure une asymétrie pourrait biaiser l'héritage des états de chromatine, est une question activement étudiée à travers les composants du réplisome qui influencent le dépôt des histones.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Comment la méthylation de l'ADN est-elle copiée lorsqu'une cellule se divise ?

Après la réplication, chaque site est hémi-méthylé ; UHRF1 reconnaît l'ADN hémi-méthylé et recrute la méthyltransférase d'entretien DNMT1, qui ajoute la méthylation au nouveau brin pour correspondre au motif parental.

Si les modifications d'histones ne sont pas copiées par modèle, comment sont-elles héritées ?

Les histones parentales modifiées sont recyclées sur les brins filles et agissent comme des "graines" ; les enzymes "écrivains" reconnaissent les marques résiduelles et les copient sur les nouvelles histones voisines, restaurant ainsi le motif avant la prochaine division.