Héritage épigénétique par mitose

L'héritage épigénétique par mitose est la propagation des états d'expression génique et des configurations de la chromatine d'une cellule mère à ses deux cellules filles lors de chaque division somatique. Il constitue la base de l'identité cellulaire stable : lorsqu'une cellule se divise, ses descendants héritent non seulement du génome, mais aussi d'une mémoire des gènes qui étaient actifs ou inactifs, de sorte qu'une lignée différenciée reste différenciée.

Definition

L'héritage épigénétique par mitose est la transmission d'états de chromatine ou de programmes d'expression héréditaires d'une cellule en division à ses cellules filles par des mécanismes autres que le changement de séquence d'ADN, de sorte que les cellules filles reconstituent l'état régulateur parental.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont les états de la chromatine survivent aux événements perturbateurs de la phase S et de la mitose — déplacement et dilution des histones, perte transitoire de la transcription et condensation des chromosomes — et comment ils sont rétablis par la suite. Il se concentre sur l'héritage somatique (mitotique) et traite le sujet sous l'angle de la biologie moléculaire et du développement, et non comme un conseil clinique.

Core questions

• Comment un état de la chromatine survit-il à la réplication de l'ADN, lorsque les histones parentales sont diluées de moitié sur deux brins filles ?
• Qu'est-ce qui permet à une marque auto-entretenue d'être restaurée plutôt que progressivement perdue au cours des divisions successives ?
• Comment la mémoire transcriptionnelle est-elle maintenue pendant la mitose, lorsque la plupart des transcriptions sont silenciées ?

Key concepts

• Hérédité mitotique des états d'expression
• Recyclage et dilution des histones lors de la réplication
• Restauration des marques avant la prochaine phase S
• « Bookmarking » mitotique
• Stabilité versus réversibilité de la mémoire cellulaire

Key theories

Restauration auto-modèle des marques diluées

Étant donné que les histones parentales et leurs modifications sont réparties entre les deux brins filles et ainsi diluées, on pense que l'hérédité fidèle dépend d'enzymes « écrivains » (writer enzymes) qui reconnaissent la marque parentale résiduelle et la copient sur les histones nouvellement déposées, restaurant ainsi le motif complet avant la prochaine division.

Mechanisms

Pendant la phase S, les nucléosomes en amont de la fourche de réplication sont désassemblés et les histones parentales sont distribuées aux deux brins filles, où elles sont mélangées à des histones nouvellement synthétisées ; cela réduit de moitié la densité de toute modification. Une hérédité fidèle exige donc que les marques parentales résiduelles servent de modèle à la modification des nouvelles histones, souvent par l'intermédiaire d'enzymes « écrivains » (writer enzymes) recrutées par leur propre produit. En mitose, la condensation et l'arrêt de la plupart des transcriptions menacent l'information régulatrice, et une solution proposée est le « bookmarking » mitotique (mitotic bookmarking), dans lequel certains facteurs ou marques restent associés à des loci clés pour les signaler en vue d'une réactivation rapide. Ensemble, la restauration couplée à la réplication et le « bookmarking » permettent aux cellules filles de reconstituer l'état de la chromatine parentale.

Clinical relevance

Une hérédité mitotique fidèle maintient la stabilité des cellules différenciées, et les échecs de cette fidélité sont discutés dans le contexte des états cellulaires aberrants ; le sujet apparaît donc dans l'enseignement de la génétique fondamentale. Il décrit comment la mémoire est propagée et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

Les preuves que les états d'expression pouvaient persister à travers la division se sont accumulées grâce aux études sur la variegation par effet de position, l'inactivation du chromosome X et le silençage par Polycomb tout au long du XXe siècle. Le cadre moléculaire s'est précisé avec la proposition du code des histones et avec des études détaillées sur le comportement des nucléosomes et de leurs marques au niveau de la fourche de réplication, ce qui a reformulé l'héritage mitotique comme un problème de restauration de l'information diluée à chaque cycle cellulaire.

Debates

Les modifications des histones sont-elles de véritables vecteurs héréditaires de la mémoire, ou sont-elles en aval d'autres signaux ?

La question de savoir si les marques d'histones elles-mêmes sont des unités d'hérédité auto-propagatives, ou si elles sont rétablies à chaque cycle par des facteurs spécifiques à la séquence et la méthylation de l'ADN, reste débattue ; la restauration par des boucles de lecture-écriture (read-write loops) et la ré-instruction par des régulateurs en amont sont toutes deux étayées dans différents systèmes.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Danny Reinberg
• Robin Allshire
• C. David Allis

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• probst-2009
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Comment l'état activé/désactivé d'un gène est-il mémorisé lorsqu'une cellule se divise ?

Les marques de chromatine et les histones parentales recyclées transportées sur les brins filles agissent comme des modèles, et les enzymes « écrivains » (writer enzymes) restaurent le motif complet après la réplication, de sorte que chaque cellule fille reconstitue l'état d'expression parental.

Qu'est-ce que le « bookmarking » mitotique ?

C'est la rétention de certains facteurs ou marques au niveau de gènes clés pendant la mitose, lorsque la plupart des transcriptions sont arrêtées, afin que ces gènes puissent être rapidement réactivés une fois que la cellule sort de la division.