Séparation de phase et domaines de chromatine

La séparation de phase est un principe d'organisation proposé pour la chromatine, dans lequel des interactions multivalentes entre les protéines, les acides nucléiques et les histones modifiées entraînent la formation de compartiments sans membrane – les condensats biomoléculaires – qui concentrent des facteurs spécifiques. Appliqué à la chromatine, ce modèle offre un moyen de construire et de stabiliser des domaines discrets, tels que l'hétérochromatine, qui peuvent aider à stocker et à propager les états d'expression génique.

Definition

La séparation de phase dans la chromatine est la démixtion de biomolécules en compartiments condensés, de type liquide, par des interactions multivalentes ; les domaines de chromatine sont les régions du génome spatialement distinctes et fonctionnellement cohérentes (par exemple l'hétérochromatine ou les compartiments actifs) que cette organisation, parmi d'autres mécanismes, peut aider à définir et à maintenir.

Scope

Ce sujet aborde le concept de séparation de phase liquide-liquide appliqué à la chromatine, les preuves que l'hétérochromatine et la machinerie transcriptionnelle peuvent former des condensats, et comment ce principe d'organisation est lié à la stabilité des domaines de chromatine et à la mémoire cellulaire. C'est un sujet de référence en biologie moléculaire et biophysique et il est présenté comme un modèle en évolution, non comme une directive clinique.

Core questions

• L'hétérochromatine et la machinerie transcriptionnelle peuvent-elles former des condensats séparés en phase dans les cellules ?
• Comment la séparation de phase aiderait-elle à établir et à stabiliser des domaines de chromatine discrets ?
• La compartimentalisation par les condensats contribue-t-elle à l'héritabilité des états de la chromatine ?
• Quelle est la force des preuves que la séparation de phase, plutôt que d'autres forces, est le moteur de la formation des domaines ?

Key concepts

• Séparation de phase liquide-liquide
• Condensats biomoléculaires
• Multivalence et régions intrinsèquement désordonnées
• HP1 et condensats d'hétérochromatine
• Condensats transcriptionnels aux enhancers
• Domaines et compartiments de chromatine

Key theories

Modèle de séparation de phase de la compartimentalisation de la chromatine

Le modèle propose que les interactions multivalentes – par exemple les protéines HP1 reliant les nucléosomes méthylés en H3K9, ou les coactivateurs se regroupant au niveau des super-enhancers – entraînent une séparation de phase liquide-liquide qui concentre les facteurs en condensats, construisant des compartiments d'hétérochromatine et transcriptionnels et potentiellement tamponnant et propageant leurs états.

Mechanisms

Dans le modèle de séparation de phase, les protéines avec des régions multivalentes ou intrinsèquement désordonnées subissent une démixtion dépendante de la concentration en gouttelettes de type liquide qui concentrent des molécules particulières et en excluent d'autres. Pour l'hétérochromatine, les protéines HP1 se liant aux nucléosomes méthylés en H3K9 peuvent former des gouttelettes in vitro et ont été associées à des compartiments d'hétérochromatine dans les cellules, offrant un moyen de rassembler et de confiner la chromatine silenciée dans un domaine cohérent. Une logique analogue a été proposée pour le contrôle transcriptionnel, où les coactivateurs et l'appareil de transcription peuvent se regrouper en condensats dans les régions très actives. En concentrant les « writers », les « readers » et les facteurs structurels, de tels compartiments pourraient renforcer l'état local de la chromatine et l'aider à persister, bien que la mesure dans laquelle la séparation de phase en soi (per se) entraîne ces domaines dans les cellules vivantes reste sous investigation active.

Clinical relevance

La biologie des condensats est de plus en plus discutée en relation avec la régulation génique et les maladies, et la compréhension de la compartimentalisation de la chromatine fait partie de l'enseignement fondamental en biologie moléculaire. L'entrée présente un modèle d'organisation en évolution et ne constitue pas une base pour les décisions diagnostiques ou thérapeutiques.

History

La séparation de phase liquide-liquide est entrée en biologie cellulaire par des études sur les organites sans membrane au début des années 2010, cadre d'un principe d'organisation général. Elle a été étendue à la chromatine en 2017, lorsque deux études ont rapporté que les protéines HP1 forment des gouttelettes liquides et que la séparation de phase peut entraîner la formation de domaines d'hétérochromatine, et lorsqu'un modèle de séparation de phase pour le contrôle transcriptionnel a été proposé. Le cadre conceptuel reste activement débattu à mesure que les méthodes pour tester le comportement de phase dans les cellules vivantes s'améliorent.

Debates

La séparation de phase est-elle réellement le moteur de la formation des domaines de chromatine dans les cellules ?

Bien que la formation de gouttelettes in vitro et certaines observations cellulaires soutiennent un modèle de condensat pour l'hétérochromatine et la transcription, les critiques notent que l'apparence de type liquide ne prouve pas que la séparation de phase est l'organisateur causal in vivo, et des mécanismes alternatifs ou complémentaires restent plausibles.

Key figures

• Anthony Hyman
• Geeta Narlikar
• Gary Karpen
• Richard Young
• Clifford Brangwynne

Seminal works

• larson-2017
• strom-2017
• hnisz-2017
• hyman-2014

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un condensat biomoléculaire ?

C'est un compartiment sans membrane, de type liquide, qui se forme lorsque des biomolécules multivalentes se démixtent de leur environnement, concentrant des protéines et des acides nucléiques spécifiques ; les protéines de la chromatine telles que HP1 peuvent former de tels condensats.

Comment la séparation de phase pourrait-elle être liée à la mémoire cellulaire ?

En rassemblant les « writers », les « readers » et les facteurs structurels dans un compartiment cohérent, les condensats pourraient renforcer un état local de la chromatine et l'aider à persister, bien que la question de savoir si la séparation de phase est réellement le moteur des domaines héréditaires dans les cellules soit encore à l'étude.