Pharmacogénomique en oncologie

La pharmacogénomique en oncologie est particulière car deux génomes déterminent la réponse aux médicaments : le génome hérité (germinal) du patient, qui régit la métabolisation des médicaments anticancéreux et la tolérance des tissus de l'hôte, et le génome acquis (somatique) de la tumeur, qui influence l'action du médicament sur sa cible et l'émergence de la résistance. La variation germinale dans des enzymes telles que la thiopurine S-méthyltransférase, NUDT15 et la dihydropyrimidine déshydrogénase est liée au risque de toxicité sévère des chimiothérapies courantes, ce qui en fait l'un des domaines les plus traduits de la pharmacogénomique.

Definition

La pharmacogénomique en oncologie est l'étude de la manière dont la variation génétique héréditaire (germinale) et acquise par la tumeur (somatique) détermine conjointement l'efficacité, la résistance et la toxicité de la thérapie anticancéreuse.

Scope

L'entrée couvre le double rôle de la variation germinale et somatique dans la réponse aux médicaments anticancéreux, les principales relations gène-médicament germinales affectant la toxicité de la chimiothérapie (thiopurines, fluoropyrimidines et activation du tamoxifène), et la distinction conceptuelle entre la prédiction de la toxicité de l'hôte et la prédiction de la réponse tumorale. Elle traite de la pharmacogénomique en oncologie comme un sujet conceptuel et n'est pas une source de recommandations posologiques ou thérapeutiques.

Core questions

• En quoi la variation germinale et somatique diffèrent-elles dans ce qu'elles prédisent concernant la réponse aux médicaments anticancéreux ?
• Quels variants germinaux sont liés à une toxicité sévère de la chimiothérapie, et par quelles enzymes ?
• Comment le génotype tumoral façonne-t-il l'efficacité et l'émergence de la résistance ?
• Pourquoi l'oncologie est-elle l'un des domaines les plus traduits de la pharmacogénomique clinique ?

Key concepts

• Variation germinale versus somatique
• TPMT et NUDT15 dans la toxicité des thiopurines
• DPYD dans la toxicité des fluoropyrimidines
• CYP2D6 et l'activation du tamoxifène
• Toxicité de l'hôte versus réponse tumorale
• Résistance acquise aux médicaments

Mechanisms

La réponse aux médicaments anticancéreux en oncologie est déterminée par deux génomes agissant par des voies différentes. Le génome germinal contrôle les enzymes qui activent, inactivent et éliminent les médicaments cytotoxiques et ciblés ; ainsi, les variants hérités à fonction réduite peuvent entraîner une accumulation toxique d'un médicament ou de ses métabolites actifs : une faible activité de la thiopurine S-méthyltransférase ou de NUDT15 augmente le risque de myélosuppression due aux thiopurines, une activité réduite de la dihydropyrimidine déshydrogénase augmente le risque de toxicité sévère due aux fluoropyrimidines, et l'activité de CYP2D6 régit la conversion du tamoxifène en son métabolite actif. Le génome somatique de la tumeur, en revanche, détermine si la cible moléculaire d'un médicament est présente et active et si des altérations conférant une résistance apparaissent pendant le traitement. La prédiction de la toxicité de l'hôte repose donc principalement sur le génotypage germinal, tandis que la prédiction de l'efficacité et de la résistance dépend souvent du profilage tumoral (somatique) ; les deux niveaux doivent être pris en compte pour comprendre la réponse dans la thérapie anticancéreuse.

Clinical relevance

Ce sujet aide les cliniciens et les stagiaires à comprendre pourquoi l'oncologie distingue le test germinal pour le risque de toxicité du profilage tumoral pour l'efficacité, et pourquoi plusieurs paires gène-médicament germinales figurent parmi les plus exploitables en pharmacogénomique. Il est à visée éducative et de référence, décrivant comment les preuves de la réponse aux médicaments anticancéreux sont interprétées, et n'est pas une base pour les décisions individuelles de dosage ou de traitement.

Epidemiology

Les variants pharmacogénétiques germinaux pertinents pour la toxicité de la chimiothérapie varient en fréquence selon les populations ancestrales, c'est pourquoi les lignes directrices pour les thiopurines et les fluoropyrimidines tiennent compte des distributions alléliques spécifiques à la population ; les altérations somatiques pertinentes pour l'efficacité varient selon le type de tumeur et la tumeur individuelle.

Evidence & guidelines

L'oncologie contient plusieurs des recommandations pharmacogénomiques cliniques les mieux étayées : les directives de mise en œuvre abordent la posologie des thiopurines en relation avec le génotype TPMT et NUDT15, la posologie des fluoropyrimidines en relation avec le génotype DPYD, et l'influence de CYP2D6 sur le tamoxifène. Celles-ci sont organisées par PharmGKB et traduites par des consortiums de mise en œuvre tels que CPIC.

History

L'oncologie a été un cadre précoce et productif pour la pharmacogénomique clinique car les médicaments cytotoxiques ont des fenêtres thérapeutiques étroites et des toxicités sévères limitant la dose, de sorte que les différences héréditaires dans leur métabolisme avaient des conséquences cliniques visibles. La reconnaissance de la déficience en thiopurine S-méthyltransférase, puis des variants de NUDT15 et de la dihydropyrimidine déshydrogénase, a lié des génotypes spécifiques au risque de toxicité, tandis que l'essor du profilage du génome tumoral a ajouté la dimension somatique qui définit aujourd'hui une grande partie de la thérapeutique du cancer.

Debates

Prédiction de la toxicité germinale versus prédiction de l'efficacité somatique

La pharmacogénomique en oncologie englobe deux utilisations distinctes — le test germinal pour anticiper la toxicité de l'hôte et le profilage tumoral pour prédire l'efficacité et la résistance — et la manière d'intégrer ces approches conceptuellement et opérationnellement dans les soins est un sujet de discussion continu.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

Pourquoi la pharmacogénomique en oncologie implique-t-elle deux génomes ?

Le génome hérité (germinal) du patient détermine la manière dont les médicaments anticancéreux sont métabolisés et tolérés, tandis que le génome acquis (somatique) de la tumeur détermine si un médicament est efficace et si une résistance se développe ; ainsi, les deux façonnent la réponse.

Quels gènes germinaux sont liés à la toxicité de la chimiothérapie ?

Les variants de TPMT et NUDT15 sont liés à la toxicité des thiopurines, DPYD à la toxicité des fluoropyrimidines, et l'activité de CYP2D6 affecte l'activation du tamoxifène, ce qui en fait l'une des relations gène-médicament germinales les plus établies en oncologie.