Susceptibilité pharmacogénomique aux réactions indésirables

La susceptibilité pharmacogénomique aux réactions indésirables est l'étude de la manière dont les variations génétiques héritées dans le génome d'un patient rendent certaines personnes plus susceptibles que d'autres d'être affectées négativement par un médicament. Les variants des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs, des cibles médicamenteuses et des gènes de reconnaissance immunitaire peuvent modifier la quantité de médicament actif atteignant l'organisme ou la manière dont l'organisme y réagit, transformant ainsi une dose habituellement tolérable en une source de toxicité pour un individu génétiquement prédisposé.

Definition

La susceptibilité pharmacogénomique aux réactions indésirables fait référence à une variation génétique héréditaire qui augmente la probabilité qu'un individu subisse une réaction indésirable à un médicament, généralement en altérant la pharmacocinétique du médicament (métabolisme ou transport) ou la pharmacodynamie (sensibilité de la cible ou reconnaissance immunitaire).

Scope

Ce sujet aborde les déterminants génétiques des réactions indésirables aux médicaments : les polymorphismes des enzymes métabolisant les médicaments, tels que la famille du cytochrome P450 et la thiopurine S-méthyltransférase, les allèles HLA liés aux réactions sévères à médiation immunitaire, ainsi que les cadres qui traduisent ces connaissances en recommandations. Il est présenté comme un exposé de référence expliquant pourquoi la génétique modifie le risque médicamenteux, et non comme des instructions pour commander des tests ou sélectionner des doses pour un patient particulier.

Core questions

• Quels variants génétiques sont associés à un risque plus élevé de réactions indésirables spécifiques aux médicaments ?
• Comment les polymorphismes des enzymes métabolisant les médicaments modifient-ils l'exposition et la toxicité des médicaments ?
• Pourquoi certaines réactions sévères à médiation immunitaire dépendent-elles d'allèles HLA particuliers ?
• Comment les preuves pharmacogénomiques sont-elles classées et traduites en recommandations de prescription ?

Key concepts

• Polymorphisme des enzymes métabolisant les médicaments (par ex. CYP2D6, CYP2C19)
• Phénotypes de métaboliseurs (lent, intermédiaire, étendu, ultrarapide)
• Variation de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
• Réactions indésirables cutanées sévères associées aux HLA
• Variants des transporteurs et des cibles médicamenteuses
• Traduction génotype-phénotype
• Classification des preuves pour les associations pharmacogénomiques

Mechanisms

La variation génétique héritée affecte la sécurité des médicaments par deux grandes voies. Sur le plan pharmacocinétique, les polymorphismes des enzymes métabolisant les médicaments (tels que CYP2D6, CYP2C19 et TPMT) et des transporteurs modifient la rapidité avec laquelle un médicament est activé, inactivé ou éliminé ; un génotype de métaboliseur lent peut permettre à une dose standard de s'accumuler jusqu'à des concentrations toxiques, tandis qu'un génotype de métaboliseur ultrarapide peut surproduire un métabolite actif. Sur le plan pharmacodynamique et immunologique, les variants des cibles médicamenteuses ou des gènes de reconnaissance immunitaire altèrent la réponse de l'organisme : certains allèles HLA de classe I et de classe II prédisposent à des réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères à médiation immunitaire en modulant la manière dont un médicament ou un métabolite est présenté aux lymphocytes T. Relier un génotype à un phénotype cliniquement significatif, et évaluer la force de ce lien, est essentiel pour utiliser l'information de manière responsable (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

La susceptibilité pharmacogénomique explique un sous-ensemble identifiable de réactions indésirables graves aux médicaments et sous-tend un corpus croissant de recommandations de prescription et de mentions sur les étiquettes. En tant que sujet de référence, il clarifie pourquoi les patients génétiquement prédisposés peuvent réagir négativement à une exposition standard et comment les preuves à l'appui sont évaluées ; il est descriptif et ne constitue pas un protocole de test ou de dosage pour les individus (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

La fréquence des variants conférant un risque diffère nettement selon les populations et les classes de médicaments, de sorte que la contribution de la pharmacogénomique au fardeau des réactions indésirables est spécifique au médicament et à l'ascendance. Une évaluation systématique a révélé qu'une partie substantielle des médicaments couramment impliqués sont métabolisés par des enzymes polymorphes, soutenant la génétique comme une source identifiable de variabilité dans les réactions indésirables (Phillips et al., 2001).

History

Le domaine est passé des observations du milieu du XXe siècle sur les différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments (par exemple, dans l'acétylation de l'isoniazide et la déficience en pseudocholinestérase) à la pharmacogénomique moderne, dans laquelle les méthodes à l'échelle du génome et les bases de connaissances organisées relient des variants spécifiques à la réponse aux médicaments. Les revues systématiques et les efforts de lignes directrices consensuelles ont ensuite organisé les preuves afin que les informations génotypiques puissent être classées et standardisées (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

Quelle doit être la force des preuves avant qu'une association pharmacogénomique ne guide la pratique ?

Les associations varient considérablement en robustesse, c'est pourquoi des cadres ont été développés pour classer le niveau et la qualité des preuves pharmacogénomiques ; décider quels variants sont actionnables reste une question d'évaluation explicite des preuves.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

Comment les gènes peuvent-ils rendre un médicament dangereux pour une personne mais pas pour une autre ?

Les variants génétiques peuvent modifier la vitesse à laquelle un médicament est dégradé ou la manière dont le système immunitaire y réagit, de sorte que la même dose peut s'accumuler jusqu'à des niveaux toxiques ou déclencher une réaction d'hypersensibilité chez une personne génétiquement prédisposée.

Quels types de réactions indésirables sont les plus liés à la génétique ?

Deux schémas se répètent : la toxicité des médicaments éliminés par des enzymes polymorphes (où les métaboliseurs lents accumulent le médicament) et les réactions cutanées ou d'hypersensibilité sévères à médiation immunitaire associées à des allèles HLA particuliers.