Pharmacogénomique dans les populations pédiatriques

La pharmacogénomique dans les populations pédiatriques s'intéresse à la manière dont la variation héréditaire des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs et des cibles médicamenteuses s'exprime dans le contexte évolutif du développement de l'enfant. Du nouveau-né à l'adolescent, l'activité d'enzymes telles que la famille du cytochrome P450 et les enzymes de conjugaison suit des trajectoires de maturation. Par conséquent, le phénotype de réponse médicamenteuse produit par un génotype donné n'est pas fixe mais évolue à mesure que l'enfant grandit. Ce domaine étudie cette interaction entre le génotype et l'ontogenèse.

Definition

La pharmacogénomique dans les populations pédiatriques est l'étude de la manière dont les déterminants héréditaires de la réponse aux médicaments interagissent avec les changements développementaux de l'expression et de l'activité des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs et des cibles, tout au long de la petite enfance, de l'enfance et de l'adolescence, pour moduler l'exposition et l'effet des médicaments.

Scope

Cette entrée aborde la régulation développementale (ontogénique) des voies de métabolisation des médicaments, la discordance résultante entre le génotype et le phénotype observé à différents âges, ainsi que les principales relations gène-médicament pédiatriques traitées par les lignes directrices de mise en œuvre, y compris les thiopurines dans la leucémie infantile. Elle traite la pharmacogénomique pédiatrique comme un sujet méthodologique et conceptuel, et non comme une orientation clinique ou posologique.

Core questions

• Comment la maturation des enzymes métabolisant les médicaments modifie-t-elle le phénotype prédit par le génotype d'un enfant ?
• À quels stades de développement le génotype devient-il le déterminant dominant de la réponse aux médicaments ?
• Quelles paires gène-médicament pédiatriques disposent de preuves suffisantes pour guider l'interprétation, et lesquelles sont extrapolées à partir des adultes ?
• Comment l'ontogenèse complique-t-elle la traduction génotype-phénotype qui est plus stable chez l'adulte ?

Key concepts

• Pharmacologie développementale
• Ontogenèse des enzymes du cytochrome P450
• Discordance génotype-phénotype en début de vie
• Pharmacocinétique de maturation
• TPMT et NUDT15 dans la réponse aux thiopurines
• Extrapolation à partir des preuves chez l'adulte

Mechanisms

La disposition des médicaments chez les enfants est façonnée par des changements liés à l'âge dans la composition corporelle, la fonction des organes, et en particulier l'expression des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs. De nombreuses enzymes du cytochrome P450 et enzymes de phase II sont faibles ou absentes à la naissance et augmentent pour atteindre, ou dépasser transitoirement, l'activité adulte sur plusieurs mois à années ; certaines voies suivent des changements d'expression distincts pendant la petite enfance. Une variante pharmacogénomique est donc interprétée en fonction de cette ligne de base développementale : un allèle à fonction réduite peut avoir peu d'importance lorsque l'enzyme pertinente n'est pas encore exprimée et en avoir davantage une fois qu'elle a mûri. Lorsque l'activité d'une enzyme est largement déterminée génétiquement et stable sur le plan développemental, comme la thiopurine S-méthyltransférase, l'interprétation guidée par le génotype est plus directement transférable des adultes aux enfants, ce qui explique pourquoi la pharmacogénétique des thiopurines est un exemple pédiatrique bien établi.

Clinical relevance

Ce sujet aide les cliniciens et les stagiaires à comprendre pourquoi les résultats pharmacogénomiques pédiatriques sont interprétés en tenant compte du stade de développement de l'enfant et pourquoi les preuves gène-médicament chez l'adulte ne peuvent pas toujours être appliquées telles quelles aux enfants. Il a une visée éducative et de référence : il explique comment les preuves de réponse médicamenteuse pédiatriques sont générées et analysées, et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de dosage ou de traitement.

Epidemiology

Les fréquences alléliques des pharmacogènes chez les enfants reflètent celles de leurs populations d'origine, mais la manifestation clinique d'une variante dépend du stade de développement ; les preuves pharmacogénomiques pédiatriques sont concentrées dans quelques domaines thérapeutiques, la leucémie aiguë lymphoblastique infantile et la thérapie par thiopurines étant parmi les plus étudiées.

Evidence & guidelines

Les lignes directrices de mise en œuvre pour certaines paires gène-médicament sont éclairées par des données pédiatriques, notamment le dosage des thiopurines en relation avec le génotype TPMT et NUDT15, tandis que pour de nombreux autres médicaments, les recommandations pédiatriques sont extrapolées à partir d'études chez l'adulte car les essais pharmacogénomiques pédiatriques dédiés sont limités. PharmGKB et les consortiums de mise en œuvre gèrent les preuves sous-jacentes.

History

La pharmacothérapie pédiatrique a longtemps été décrite en termes d'ajustement des doses adultes en fonction du poids corporel, mais la pharmacologie développementale a établi que la maturation des voies de métabolisation des médicaments est non linéaire et spécifique à chaque voie. À mesure que la variation pharmacogénomique germinale a été caractérisée, le domaine a reconnu que le génotype et l'ontogenèse déterminent conjointement la réponse chez les enfants, et la pharmacogénétique des thiopurines dans la leucémie infantile est devenue un succès translationnel précoce.

Debates

Les recommandations pharmacogénomiques pour adultes peuvent-elles être extrapolées aux enfants ?

Étant donné que l'expression enzymatique mûrit avec l'âge, l'effet d'une variante sur la réponse aux médicaments peut différer entre les adultes et les jeunes enfants. Par conséquent, la mesure dans laquelle les lignes directrices gène-médicament pour adultes s'appliquent à toutes les tranches d'âge pédiatriques reste incertaine et dépend de la stabilité développementale de la voie impliquée.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Pourquoi le génotype de réponse médicamenteuse d'un enfant peut-il prédire un phénotype différent de celui du même génotype chez un adulte ?

Parce que de nombreuses enzymes métabolisant les médicaments mûrissent progressivement après la naissance, la conséquence fonctionnelle d'une variante dépend de la quantité d'enzyme pertinente exprimée au stade de développement de l'enfant.

Quel est l'exemple pharmacogénomique pédiatrique le plus établi ?

La thérapie par thiopurines dans la leucémie infantile, où le génotype TPMT et NUDT15 est lié au risque de toxicité, figure parmi les relations gène-médicament pédiatriques les plus développées dans les lignes directrices de mise en œuvre.