Pharmacogénomique dans les populations spéciales
La pharmacogénomique dans les populations spéciales examine comment la variation héritée des enzymes métabolisant les médicaments, des transporteurs et des cibles médicamenteuses interagit avec la physiologie distincte et les états pathologiques de groupes de patients particuliers — enfants, personnes âgées, femmes enceintes et allaitantes, personnes atteintes de dysfonctionnement d'organe et patients atteints de cancer. Dans ces groupes, la relation entre le génotype et la réponse aux médicaments est modulée par le stade de développement, le déclin lié à l'âge, l'adaptation physiologique ou une clairance altérée. Les informations génétiques doivent donc être interprétées en tenant compte du contexte spécifique à la population.
Definition
La pharmacogénomique dans les populations spéciales est l'étude de la manière dont les déterminants génétiques héréditaires (et, dans le cancer, acquis par la tumeur) de la réponse aux médicaments se combinent avec les caractéristiques développementales, liées à l'âge, physiologiques ou pathologiques de groupes de patients définis pour façonner l'exposition, l'efficacité et la toxicité des médicaments.
Scope
Ce domaine explique au lecteur pourquoi une prédiction pharmacogénomique unique ne se transfère pas inchangée tout au long de la vie ou à travers les états pathologiques. Il couvre l'interaction conceptuelle entre la variation germinale (et, en oncologie, somatique) et les modificateurs non génétiques de la gestion des médicaments, et il renvoie à des entrées thématiques sur la pharmacogénomique pédiatrique, gériatrique, de la grossesse/allaitement, du dysfonctionnement d'organe et de l'oncologie. Il s'agit d'un aperçu éducatif de référence et non d'une source d'instructions de dosage ou de traitement.
Sub-topics
Core questions
- Comment la même variante pharmacogénomique se traduit-elle par des phénotypes de réponse médicamenteuse différents lorsque la physiologie de l'hôte diffère selon l'âge, la grossesse ou la fonction d'organe ?
- Quand le génotype est-il le déterminant dominant de la réponse aux médicaments et quand est-il supplanté par l'ontogenèse, le vieillissement ou une clairance altérée ?
- Comment la variation somatique (tumorale) et germinale régissent-elles conjointement la réponse aux médicaments en oncologie ?
- Comment les changements physiologiques spécifiques à la population doivent-ils être pris en compte avec le génotype lors de l'interprétation des preuves pharmacogénomiques ?
Key concepts
- Interaction gène-physiologie
- Discordance génotype versus phénotype (phénoconversion)
- Ontogenèse des enzymes métabolisant les médicaments
- Changement pharmacocinétique et pharmacodynamique lié à l'âge
- Variation germinale versus somatique
- Fréquences alléliques spécifiques à la population
- Contexte de dosage de précision
Mechanisms
La réponse aux médicaments est régie par l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un médicament, ainsi que par la sensibilité de ses cibles moléculaires. Les variants pharmacogénomiques germinaux agissent sur ces processus en altérant l'activité des enzymes du cytochrome P450, des enzymes de conjugaison de phase II, des transporteurs et des récepteurs. Dans les populations spéciales, une seconde couche de variation se superpose : l'expression des enzymes et des transporteurs suit des trajectoires développementales chez les enfants, diminue ou se modifie avec le vieillissement, change avec les adaptations physiologiques de la grossesse et est perturbée par un dysfonctionnement hépatique ou rénal. Le phénotype de réponse médicamenteuse net reflète donc le produit de la capacité héritée et de l'état physiologique actuel, une dépendance capturée par le concept de phénoconversion, où un génotype de métaboliseur étendu se comporte comme un phénotype à fonction réduite en raison de médicaments co-administrés ou d'une maladie. En oncologie, une dimension supplémentaire est ajoutée car les altérations acquises par la tumeur (somatiques), distinctes de la lignée germinale de l'hôte, peuvent influencer à la fois l'efficacité et la résistance.
Clinical relevance
Comprendre ce domaine aide les cliniciens et les stagiaires à évaluer pourquoi les résultats des tests pharmacogénomiques sont interprétés dans le contexte de l'âge et de la physiologie du patient, et non indépendamment de ceux-ci, et pourquoi les ressources de mise en œuvre telles que PharmGKB et les lignes directrices des consortiums mettent l'accent sur le contexte de la population. Le matériel décrit comment les preuves sont générées et raisonnées ; il ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de diagnostic, de dosage ou de traitement.
Epidemiology
Les pharmacogènes fonctionnellement importants varient considérablement en fréquence allélique à travers les populations mondiales, de sorte que la probabilité a priori d'un phénotype de réponse médicamenteuse donné diffère selon l'ascendance ainsi que selon le groupe physiologique ; des études de séquençage à grande échelle documentent cette hétérogénéité pour la famille du cytochrome P450.
Evidence & guidelines
Les connaissances dans ce domaine sont gérées par des ressources telles que la Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) et traduites en recommandations exploitables par des consortiums de mise en œuvre. Les preuves spécifiques à la population sont inégales — robustes pour certaines paires gène-médicament en oncologie et rares pour la grossesse — de sorte que les directives sont interprétées avec prudence lorsque les données directes dans la population spéciale sont limitées.
History
La pharmacogénomique est passée d'observations de différences héréditaires dans la réponse aux médicaments au milieu du XXe siècle à une discipline à l'échelle du génome. À mesure que la variation germinale des enzymes métabolisantes et des cibles était cartographiée, il est devenu clair que le génotype seul ne pouvait pas expliquer la réponse dans des groupes dont la physiologie s'écarte de la norme adulte étudiée, ce qui a conduit à un accent distinct sur les populations spéciales et sur l'intégration des informations génétiques avec celles du développement et de l'état pathologique.
Debates
- Dans quelle mesure les preuves pharmacogénomiques chez l'adulte s'étendent-elles aux enfants, à la grossesse et au dysfonctionnement d'organe ?
- La plupart des études pharmacogénomiques incluent des adultes non enceintes avec une fonction d'organe relativement préservée, de sorte que la validité de l'extrapolation des recommandations gène-médicament à des populations ayant une physiologie différente est contestée et constitue une lacune reconnue en matière de preuves.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- Pourquoi la pharmacogénomique nécessite-t-elle une attention particulière aux populations spéciales ?
- Parce que le phénotype de réponse médicamenteuse produit par une variante génétique peut être remodelé par le stade de développement, le vieillissement, la grossesse ou un dysfonctionnement d'organe, le génotype doit donc être interprété en conjonction avec le contexte physiologique spécifique à la population plutôt que seul.
- Le génotype germinal est-il le seul facteur génétique pertinent dans ces populations ?
- Non. Dans la plupart des populations spéciales, la variation héritée (germinale) est au centre de l'attention, mais en oncologie, les altérations acquises par la tumeur (somatiques) sont également centrales pour prédire l'efficacité et la résistance aux médicaments.