Polymorphismes des transporteurs de médicaments

Les transporteurs de médicaments sont des protéines membranaires qui déplacent les médicaments et leurs métabolites à l'intérieur et à l'extérieur des cellules, contrôlant ainsi l'absorption intestinale, la captation par le foie et les reins, et l'élimination. Les variants hérités des gènes qui codent ces transporteurs – appartenant principalement à la famille des transporteurs d'efflux ABC (ATP-binding cassette) et à la famille des transporteurs de captation SLC (solute carrier) – modifient la quantité de médicament qui atteint les tissus et la manière dont il est éliminé, ce qui en fait un élément important de la pharmacogénomique.

Definition

Les polymorphismes des transporteurs de médicaments sont des variants de séquence hérités dans les gènes codant les protéines de transport membranaire qui acheminent les médicaments à travers les membranes cellulaires, ce qui altère l'expression ou la fonction de ces transporteurs et influence ainsi l'absorption, la distribution tissulaire et l'élimination des médicaments.

Scope

Ce sujet couvre les principales familles de transporteurs de médicaments, le rôle du transport de captation et d'efflux dans la disposition des médicaments, et les effets pharmacogénomiques des polymorphismes courants des transporteurs. Il s'agit d'une description de référence et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement individualisé.

Core questions

• Quels transporteurs régissent la captation et l'efflux d'un médicament donné ?
• Comment les polymorphismes dans les gènes des transporteurs modifient-ils l'exposition aux médicaments ?
• Comment les transporteurs interagissent-ils avec les enzymes métabolisantes pour façonner la disposition globale ?

Key concepts

• Transporteurs de captation (solute carrier, famille SLC)
• Transporteurs d'efflux (ATP-binding cassette, famille ABC)
• Efflux multidrogue de la P-glycoprotéine (MDR1/ABCB1)
• Polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP, par exemple, OATP1B1/SLCO1B1)
• Fonction de barrière tissulaire au niveau de l'intestin, du foie, des reins et de la barrière hémato-encéphalique
• Variation génétique altérant l'expression ou l'activité des transporteurs

Mechanisms

Les transporteurs se répartissent en deux grandes classes fonctionnelles : les transporteurs de captation de la famille SLC (solute carrier) qui acheminent les médicaments dans les cellules, et les transporteurs d'efflux de la famille ABC (ATP-binding cassette) qui expulsent les médicaments en utilisant l'ATP (International Transporter Consortium, 2010). La P-glycoprotéine, une pompe d'efflux ABC, limite l'absorption des médicaments et protège des tissus tels que le cerveau en extrudant un large éventail de substrats (Ambudkar et al., 1999). Du côté de la captation, le polypeptide transporteur d'anions organiques OATP1B1 assure la captation hépatique de nombreux médicaments, et des variants courants de son gène réduisent cette captation et augmentent les concentrations plasmatiques des médicaments affectés (Niemi et al., 2011). Étant donné que les transporteurs et les enzymes métabolisantes agissent souvent sur des substrats qui se chevauchent et dans les mêmes organes, les deux systèmes déterminent conjointement la disposition nette des médicaments (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Les polymorphismes des transporteurs contribuent à expliquer pourquoi certains patients présentent une exposition médicamenteuse plus élevée ou une distribution tissulaire altérée, ce qui contribue aux différences de réponse et au risque de certains effets liés à la dose. Cette entrée présente les mécanismes à titre de référence et ne constitue pas une base pour des décisions de dosage individuelles.

Epidemiology

Les variants de transporteurs fonctionnellement importants sont courants et leur fréquence varie selon les populations ; par exemple, le variant SLCO1B1 à fonction réduite affectant la captation hépatique médiatisée par OATP1B1 varie en prévalence selon l'ascendance (Niemi et al., 2011).

History

La pompe d'efflux de résistance multidrogue P-glycoprotéine a été identifiée dans les années 1970-1980 dans le contexte de la résistance à la chimiothérapie anticancéreuse et a été reconnue plus tard comme un déterminant général de la disposition des médicaments (Ambudkar et al., 1999). Au cours des années 2000, il a été démontré que les transporteurs de captation tels que les OATP étaient génétiquement polymorphes et cliniquement pertinents (Niemi et al., 2011), et l'International Transporter Consortium (2010) a consolidé le domaine en définissant les transporteurs de la plus grande importance pour le développement de médicaments.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les transporteurs de captation et d'efflux ?

Les transporteurs de captation (principalement des protéines solute carrier, SLC) acheminent les médicaments dans les cellules, tandis que les transporteurs d'efflux (principalement des protéines ATP-binding cassette, ABC, telles que la P-glycoprotéine) expulsent les médicaments hors des cellules ; ensemble, ils contrôlent la quantité de médicament qui entre et reste dans les tissus.

Les variants des transporteurs peuvent-ils modifier les concentrations de médicaments même si le métabolisme est normal ?

Oui - un polymorphisme qui réduit un transporteur de captation ou altère une pompe d'efflux peut augmenter ou diminuer les concentrations de médicaments indépendamment de la façon dont le médicament est métabolisé, car le transport et le métabolisme sont des étapes distinctes dans la disposition.