Métabolisme hépatique des médicaments et cytochrome P450

Le foie est le principal site où les médicaments et autres composés étrangers sont chimiquement transformés en vue de leur élimination. Cette biotransformation est classiquement divisée en réactions de Phase I — dominées par la superfamille du cytochrome P450 (CYP) — et en réactions de conjugaison de Phase II. Les différences d'activité du CYP, qu'elles soient génétiques, induites ou inhibées, sont une source majeure de la variabilité observée dans la réponse des individus au même médicament.

Definition

Le métabolisme hépatique des médicaments est la biotransformation enzymatique des médicaments et des xénobiotiques par le foie, principalement par des réactions de Phase I catalysées par le cytochrome P450 et une conjugaison subséquente de Phase II, convertissant les composés lipophiles en formes plus hydrosolubles pour l'excrétion.

Scope

Cette entrée couvre le schéma de biotransformation en deux phases, le rôle des enzymes du cytochrome P450 (en particulier le CYP3A4 et d'autres isoformes majeures), le métabolisme de premier passage, et les sources de variabilité interindividuelle — polymorphisme pharmacogénétique, induction et inhibition enzymatique, et interactions médicamenteuses. Il s'agit d'un compte rendu de référence de la physiologie du métabolisme des médicaments et ne fournit pas de conseils de dosage ou de prescription.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue la biotransformation de Phase I de celle de Phase II ?
• Quelles isoformes du cytochrome P450 gèrent la majeure partie du métabolisme des médicaments ?
• Comment l'induction et l'inhibition enzymatiques produisent-elles des interactions médicamenteuses ?
• Pourquoi les polymorphismes génétiques des enzymes CYP entraînent-ils une réponse médicamenteuse variable ?

Key concepts

• Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse)
• Phase II (conjugaison : glucuronidation, sulfatation, acétylation)
• Superfamille du cytochrome P450
• CYP3A4 et autres isoformes majeures
• Métabolisme de premier passage (présystémique)
• Induction et inhibition enzymatique
• Polymorphisme pharmacogénétique
• Interactions médicamenteuses

Mechanisms

Les médicaments lipophiles sont d'abord rendus plus réactifs par des réactions de Phase I — principalement l'oxydation catalysée par les enzymes du cytochrome P450 liées à la membrane du réticulum endoplasmique hépatique — puis conjugués en Phase II à des groupes hautement hydrosolubles pour une excrétion biliaire ou rénale (Wilkinson, 2005). Un petit nombre d'isoformes de CYP, le CYP3A4 métabolisant la plus grande part des médicaments utilisés cliniquement, sont responsables de la majeure partie du métabolisme oxydatif (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Étant donné que les médicaments absorbés par voie orale traversent la paroi intestinale et le foie avant d'atteindre la circulation systémique, le métabolisme de premier passage peut réduire considérablement la fraction d'une dose orale qui devient systémiquement disponible. L'activité du CYP varie d'une personne à l'autre en raison de polymorphismes hérités et est modulée par d'autres médicaments et aliments qui induisent ou inhibent des enzymes spécifiques, ce qui constitue la base mécanistique de nombreuses interactions médicamenteuses et des différences pharmacogénétiques de réponse (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

La variation du métabolisme hépatique des médicaments contribue à expliquer pourquoi les expositions médicamenteuses standard diffèrent entre les individus et pourquoi certaines combinaisons de médicaments interagissent. Comprendre quelles enzymes métabolisent un médicament est à la base de la pharmacogénomique et de la prédiction des interactions. Cette entrée décrit la physiologie sous-jacente et n'est pas une source de recommandations de dosage ou de conseils de prescription individualisés.

Evidence & guidelines

La biochimie et les implications cliniques du métabolisme hépatique des médicaments sont décrites dans les revues de pharmacologie standard (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), la nomenclature du CYP étant standardisée par Nelson et ses collègues (2004) et le cadre pharmacogénomique articulé par Evans et Relling (1999).

History

Le pigment cytochrome P450 a été identifié à la fin des années 1950 et dans les années 1960 et s'est progressivement résolu en une grande superfamille de gènes, avec une nomenclature standardisée consolidée par Nelson et ses collègues (2004). La reconnaissance que les polymorphismes de ces enzymes sont à l'origine de la variabilité de la réponse aux médicaments a donné naissance au domaine de la pharmacogénétique et, plus tard, de la pharmacogénomique (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre le métabolisme de Phase I et de Phase II ?

Les réactions de Phase I (principalement l'oxydation catalysée par le cytochrome P450) introduisent ou exposent un groupe chimique réactif, tandis que les réactions de Phase II attachent une molécule hydrosoluble (telle que l'acide glucuronique ou le sulfate) afin que le composé puisse être excrété.

Pourquoi le même médicament affecte-t-il les personnes différemment ?

Les différences héritées dans les enzymes métabolisant les médicaments, ainsi que l'induction ou l'inhibition de ces enzymes par d'autres médicaments et aliments, modifient la vitesse à laquelle un médicament est éliminé, produisant des concentrations sanguines différentes pour la même dose.