Phases et régulation du cycle cellulaire

Le cycle cellulaire eucaryote est divisé en quatre phases ordonnées — G1, S, G2 et M — et leur progression est régulée et synchronisée par l'activité périodique des kinases dépendantes des cyclines. Ce sujet aborde les événements de chaque phase, la manière dont les cellules s'engagent irréversiblement dans la division au point de restriction, et comment la synthèse et la destruction des cyclines déterminent le rythme du cycle.

Definition

Les phases du cycle cellulaire sont les intervalles successifs — G1, S (synthèse de l'ADN), G2 et M (mitose et cytokinèse) — par lesquels passe une cellule en division, leur synchronisation et leur ordre étant régis par l'activité oscillante des kinases dépendantes des cyclines liées à des cyclines spécifiques de phase.

Scope

Cette entrée décrit l'interphase (G1, S, G2) et la phase M, la machinerie de contrôle moléculaire des cyclines et des kinases dépendantes des cyclines, l'état de repos G0, et le point de restriction (start) auquel les cellules s'engagent dans la division. Elle traite de la structure des phases et de leur régulation comme un sujet de biologie cellulaire, et non comme une instruction clinique.

Key concepts

• Phase G1 (croissance cellulaire)
• Phase S (réplication de l'ADN)
• Phase G2 (préparation à la mitose)
• Phase M (mitose et cytokinèse)
• État de quiescence G0
• Point de restriction / Start
• Cyclines et kinases dépendantes des cyclines (CDK)
• Inhibiteurs de CDK et activation des CDK
• Facteur de promotion de la maturation (MPF)

Mechanisms

Chaque phase est régie par l'activité des kinases dépendantes des cyclines (CDK), des enzymes qui ne sont catalytiquement actives que lorsqu'elles sont liées à une cycline régulatrice. Les cyclines sont synthétisées puis brutalement dégradées de manière spécifique à chaque phase — cela a été montré pour la première fois pour la cycline d'oursin qui est détruite à chaque division de clivage (Evans et coll., 1983) — de sorte que l'activité des CDK monte et descend par vagues. Différents complexes cycline-CDK déclenchent différentes transitions : les complexes G1/S engagent la cellule à répliquer son ADN au point de restriction, les complexes de phase S initient et activent les origines de réplication, et la CDK1 de phase M (la kinase mitotique universelle identifiée par Nurse) déclenche l'entrée en mitose. La synthèse de Morgan présente les CDK comme les moteurs et les horloges qui à la fois alimentent et synchronisent ces transitions, tandis que leur dérégulation, examinée par Vermeulen et coll., est une caractéristique du cancer.

Clinical relevance

La structure des phases et la régulation des CDK fournissent la base conceptuelle pour décrire la prolifération cellulaire, la justification des agents anticancéreux ciblant le cycle cellulaire, et la signification des marqueurs de prolifération dans l'analyse tissulaire. Cette entrée est une description de référence du contrôle normal et dérégulé du cycle et ne fournit pas de conseils diagnostiques ou thérapeutiques.

History

Le modèle des phases (G1, S, G2, M) a été établi par des études de marquage de la synthèse de l'ADN au milieu du XXe siècle. La base moléculaire a découlé de deux lignes convergentes : l'identification génétique chez la levure de la kinase mitotique universelle (Nurse) et la découverte biochimique des cyclines en tant que protéines dont la destruction périodique rythme le cycle (Evans, Hunt et coll., 1983). Le prix Nobel de 2001 a récompensé cet ensemble de travaux.

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

Qu'est-ce que le point de restriction ?

Le point de restriction (appelé Start chez la levure) est un point de contrôle tardif en phase G1 après lequel une cellule est engagée à terminer le cycle indépendamment des signaux de croissance externes ; avant ce point, les cellules peuvent se diriger vers l'état de repos G0.

Que font les cyclines et les CDK ?

Les kinases dépendantes des cyclines sont des enzymes qui phosphorylent des protéines cibles pour déclencher les transitions du cycle cellulaire, mais elles ne sont actives que lorsqu'elles sont liées à une cycline ; comme les cyclines sont produites et détruites périodiquement, l'activité des CDK oscille et détermine la synchronisation de chaque phase.