بار جهش تومور و ناپایداری ریزماهواره‌ای

بار جهش تومور و ناپایداری ریزماهواره‌ای معیارهای سراسر ژنومی هستند که به جای تمرکز بر یک ژن واحد، میزان جهش‌یافتگی تومور را خلاصه می‌کنند. بار جهش تومور، جهش‌های سوماتیک را در سراسر ژنوم مورد تجزیه و تحلیل شمارش می‌کند، در حالی که ناپایداری ریزماهواره‌ای نشان‌دهنده یک نقص خاص در ترمیم عدم تطابق DNA است که الگوی متمایزی از تغییرات طول در توالی‌های تکراری ایجاد می‌کند؛ هر دو برای طبقه‌بندی تومورها بر اساس فرآیندهای جهشی زمینه‌ای آن‌ها استفاده می‌شوند.

Definition

بار جهش تومور تعداد جهش‌های سوماتیک در هر واحد از ژنوم مورد تجزیه و تحلیل است (معمولاً بر حسب مگاباز بیان می‌شود)؛ ناپایداری ریزماهواره‌ای تجمع درج‌ها و حذف‌ها در توالی‌های تکراری پشت سر هم کوتاه (ریزماهواره‌ها) است که ناشی از نقص در ترمیم عدم تطابق DNA است و یک فنوتیپ توموری پرجهش و اغلب ناپایدار ریزماهواره‌ای قابل اندازه‌گیری ایجاد می‌کند.

Scope

این مدخل به این می‌پردازد که بار جهش تومور و ناپایداری ریزماهواره‌ای چه هستند، زیست‌شناسی ترمیم DNA در پس فنوتیپ پرجهش، نحوه اندازه‌گیری هر یک، و چگونگی ارتباط آن‌ها با یکدیگر. این یک مرجع روش‌شناختی و مفهومی در پروفایل‌سازی مولکولی تومور است و توصیه‌هایی برای آزمایش یا درمان ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• بار جهش تومور و ناپایداری ریزماهواره‌ای چگونه تعریف و اندازه‌گیری می‌شوند؟
• نقص ترمیم عدم تطابق چگونه ناپایداری ریزماهواره‌ای و بار جهش بالا را ایجاد می‌کند؟
• این معیارهای سراسر ژنومی چگونه با یکدیگر و با تغییرات ژنی خاص مرتبط هستند؟
• چه عوامل تحلیلی بر قابلیت اطمینان و قابلیت مقایسه این معیارها در آزمایش‌های مختلف تأثیر می‌گذارند؟

Key concepts

• بار جهش تومور (جهش در هر مگاباز)
• ناپایداری ریزماهواره‌ای
• نقص ترمیم عدم تطابق DNA
• فنوتیپ پرجهش
• ریزماهواره‌ها و نواحی تکراری
• بیومارکرهای سراسر ژنومی در مقابل تک‌ژنی
• تشخیص مبتنی بر PCR، ایمونوهیستوشیمی و توالی‌یابی
• فرآیندها و امضاهای جهشی

Mechanisms

سیستم ترمیم عدم تطابق DNA خطاهای جفت‌شدگی بازها را که در طول همانندسازی ایجاد می‌شوند، اصلاح می‌کند و به ویژه در ریزماهواره‌ها، جایی که لغزش به راحتی درج‌ها و حذف‌ها را معرفی می‌کند، اهمیت دارد. هنگامی که ترمیم عدم تطابق ناقص باشد – از طریق جهش ژنی یا خاموش‌سازی اپی‌ژنتیک – این خطاها اصلاح نمی‌شوند، نواحی تکراری طول خود را تغییر می‌دهند و ناپایداری ریزماهواره‌ای رخ می‌دهد؛ همین نقص باعث تجمع جهش‌ها در سراسر ژنوم می‌شود و بار جهش تومور بالایی را ایجاد می‌کند. بنابراین، ناپایداری ریزماهواره‌ای یکی از علل مولکولی بار جهش بالا است، اگرچه بار بالا می‌تواند از فرآیندهای دیگری مانند قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زا یا نقص در ویرایش نیز ناشی شود. ناپایداری ریزماهواره‌ای با PCR از جایگاه‌های نشانگر، با ایمونوهیستوشیمی برای پروتئین‌های ترمیم عدم تطابق، یا از داده‌های توالی‌یابی ارزیابی می‌شود، در حالی که بار جهش تومور با شمارش جهش‌های سوماتیک در یک پنل، اگزوم یا ژنوم به دست می‌آید، با نتایجی که به منطقه مورد تجزیه و تحلیل و قوانین شمارش استفاده شده حساس هستند.

Clinical relevance

این معیارهای سراسر ژنومی برای طبقه‌بندی تومورها بر اساس فرآیندهای جهشی آن‌ها استفاده می‌شوند و به عنوان بیومارکرهای مستقل از بافت در زمینه ایمونوتراپی با مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. این مدخل زیست‌شناسی زمینه‌ای، اندازه‌گیری و شواهد را توضیح می‌دهد؛ نحوه تعریف و مطالعه این نشانگرها را مشخص می‌کند و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی برای هیچ فردی نیست.

Epidemiology

توالی‌یابی سری‌های بسیار بزرگ تومور نشان می‌دهد که بار جهش تومور در انواع سرطان‌ها و درون آن‌ها چندین مرتبه بزرگی را در بر می‌گیرد، با بالاترین بارها در سرطان‌های مرتبط با قرار گرفتن در معرض جهش‌زا یا نقص‌های ترمیمی. تومورهای ناپایدار ریزماهواره‌ای اقلیتی قابل تشخیص را در چندین نوع سرطان تشکیل می‌دهند و به طور مشخص پرجهش هستند، و این دو معیار با هم همبستگی دارند اما قابل تعویض نیستند.

History

ناپایداری ریزماهواره‌ای در دهه ۱۹۹۰ در زمینه سرطان روده بزرگ غیرپولیپوز ارثی و نقص ترمیم عدم تطابق مشخص شد، و پنل‌های نشانگر اجماعی و توصیه‌های آزمایش متعاقباً ایجاد شدند. توالی‌یابی در مقیاس بزرگ در دهه ۲۰۱۰، چشم‌انداز سراسر ژنومی بار جهش تومور را در سرطان‌ها تعریف کرد، و مطالعات ایمونوتراپی با مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی توجه را به نقص ترمیم عدم تطابق و بار جهش بالا به عنوان ویژگی‌های مولکولی مشترک در تومورها جلب کرد و هر دو را به عنوان عناصر طبقه‌بندی تومور تثبیت کرد.

Debates

بار جهش تومور چگونه باید اندازه‌گیری شود و آستانه‌ها چگونه تعریف شوند؟

برآورد بار جهش به منطقه ژنومی مورد تجزیه و تحلیل، آزمایش و قوانین شمارش واریانت بستگی دارد، بنابراین مقادیر در پلتفرم‌های مختلف مستقیماً قابل مقایسه نیستند، و انتخاب آستانه‌ها برای تعریف تومور با بار بالا یک مشکل فعال هماهنگ‌سازی باقی مانده است.

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

آیا بار جهش تومور و ناپایداری ریزماهواره‌ای یک چیز هستند؟

خیر. ناپایداری ریزماهواره‌ای یک امضای خاص از نقص ترمیم عدم تطابق DNA است که در توالی‌های تکراری دیده می‌شود، در حالی که بار جهش تومور شمارش جهش‌های سوماتیک در سراسر ژنوم است؛ نقص ترمیم عدم تطابق بار جهش را افزایش می‌دهد، اما بار بالا می‌تواند از علل دیگری نیز ناشی شود، بنابراین این دو با هم مرتبط اما متمایز هستند.

چرا مقادیر بار جهش تومور ممکن است بین آزمایشگاه‌ها متفاوت باشد؟

زیرا این معیار به بخشی از ژنوم که توالی‌یابی می‌شود، عمق و کیفیت آزمایش، و قوانینی که برای شمارش جهش‌ها استفاده می‌شود، بستگی دارد، نتایج پلتفرم‌های مختلف مستقیماً قابل مقایسه نیستند، به همین دلیل هماهنگ‌سازی و استانداردسازی آستانه به طور فعال مورد بحث قرار می‌گیرد.