تغییرات ژنتیکی و انواع جهش

تغییرات ژنتیکی، ماده خام وراثت و بیماری‌ها هستند: تفاوت‌هایی در توالی DNA بین افراد که از تغییر یک باز منفرد تا افزایش یا از دست دادن کل قطعات کروموزومی متغیر است. این بخش، انواع اصلی جهش را بر اساس مکانیسم و مقیاس، از جهش‌های نقطه‌ای تا تغییرات ساختاری و تعداد کپی، و همچنین قراردادهای مورد استفاده برای توصیف و تفسیر بالینی آن‌ها بررسی می‌کند.

Definition

جهش، تغییری ارثی در توالی نوکلئوتیدی ژنوم است؛ انواع جهش، دسته‌بندی‌هایی از چنین تغییراتی هستند که بر اساس مکانیسم مولکولی (مانند جایگزینی باز، درج/حذف، بازآرایی) و مقیاس آن‌ها (تک نوکلئوتید، اگزون، ژن، قطعه کروموزومی) تعریف می‌شوند.

Scope

این بخش خواننده را با نحوه طبقه‌بندی و نام‌گذاری تغییرات توالی DNA آشنا می‌کند و موضوعات خود را بر اساس مقیاس مولکولی و پیامد سازماندهی می‌کند: جهش‌های نقطه‌ای و واریانت‌های تغییردهنده معنا (missense)؛ جهش‌های بی‌معنا (nonsense) و تغییر چارچوب (frameshift)؛ جهش‌های محل اتصال (splice-site)؛ تغییرات ساختاری کروموزومی؛ و تغییرات تعداد کپی (copy number variation). این موارد به عنوان مفاهیم مرجع در ژنتیک پزشکی و استانداردهای (نام‌گذاری HGVS، تفسیر ACMG/AMP) مورد استفاده برای توصیف آن‌ها در نظر گرفته می‌شوند، نه به عنوان راهنمای مدیریت بالینی.

Sub-topics

• تغییرات ساختاری کروموزومی
• تغییرات تعداد کپی
• جهش‌های بی‌معنی و تغییر چارچوب
• جهش‌های نقطه‌ای و واریانت‌های میسنس
• جهش‌های محل اتصال (Splice-Site Mutations)

Key concepts

• جهش نقطه‌ای (جایگزینی)
• درج و حذف (indel)
• چارچوب خواندن و تغییر چارچوب
• تغییر کدکننده در مقابل تغییر غیرکدکننده
• تغییر ساختاری
• تغییر تعداد کپی
• واریانت د نوو در مقابل واریانت ارثی
• بیماری‌زایی و طبقه‌بندی واریانت (ACMG/AMP)
• نام‌گذاری واریانت توالی HGVS

Mechanisms

جهش‌ها از خطاهای در همانندسازی و ترمیم DNA، نوترکیبی، و قرار گرفتن در معرض عوامل جهش‌زا (mutagens) ناشی می‌شوند. آن‌ها بر اساس مقیاس گروه‌بندی می‌شوند: تغییرات توالی در مقیاس کوچک (جایگزینی‌های تک‌باز و درج یا حذف‌های کوچک) کدون‌ها را تغییر می‌دهند یا جابجا می‌کنند و می‌توانند یک پروتئین را تغییر دهند، کوتاه کنند یا از بین ببرند؛ تغییرات محل اتصال، سیگنال‌هایی را که مرزهای اگزون را تعریف می‌کنند، مختل می‌کنند؛ و تغییرات ساختاری در مقیاس بزرگ (حذف‌ها، مضاعف‌شدگی‌ها، وارونگی‌ها، جابجایی‌ها) و تغییرات تعداد کپی، بخش‌های ژنومی بزرگ‌تر را بازآرایی یا دوز آن‌ها را تغییر می‌دهند. تفسیر اینکه آیا یک واریانت معین خوش‌خیم است یا بیماری‌زا، بر اساس چارچوب‌های استاندارد شده‌ای مانند معیارهای ACMG/AMP است، در حالی که توصیف سازگار به نام‌گذاری HGVS متکی است.

Clinical relevance

نوع جهش، نحوه بررسی و گزارش یک واریانت را در ژنتیک بالینی شکل می‌دهد: واریانت‌های توالی کوچک، بازآرایی‌های ساختاری، و تغییرات تعداد کپی با آزمایش‌های مختلف شناسایی می‌شوند و با معیارهای تفسیری متفاوتی سنجیده می‌شوند. درک این دسته‌بندی‌ها از خوانش انتقادی گزارش‌های آزمایش ژنتیک و ادبیات حمایت می‌کند؛ این بخش نحوه طبقه‌بندی و نام‌گذاری تغییرات را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

توصیف سازگار واریانت از توصیه‌های HGVS (دن دونن و همکاران، 2016) پیروی می‌کند، و تفسیر بالینی واریانت‌های توالی به طور گسترده‌ای توسط چارچوب اجماع ACMG/AMP (ریچاردز و همکاران، 2015) هدایت می‌شود، که شواهد را در پنج دسته از خوش‌خیم تا بیماری‌زا درجه‌بندی می‌کند.

Seminal works

• richards-2015
• dendunnen-2016
• feuk-2006

Frequently asked questions

انواع جهش چگونه دسته‌بندی می‌شوند؟

در درجه اول بر اساس مکانیسم مولکولی و مقیاس: جایگزینی‌های تک‌باز (شامل تغییر معنا و بی‌معنا)، درج و حذف‌های کوچک (که ممکن است باعث تغییر چارچوب شوند)، تغییرات محل اتصال، بازآرایی‌های ساختاری بزرگ‌تر، و تغییرات تعداد کپی که دوز قطعات ژنومی را تغییر می‌دهد.

تفاوت بین واریانت و جهش چیست؟

هر دو به تفاوت از یک توالی مرجع اشاره دارند. رویه فعلی اغلب اصطلاح خنثی واریانت را برای هر چنین تفاوتی ترجیح می‌دهد و اهمیت بالینی (از خوش‌خیم تا بیماری‌زا) را برای یک مرحله طبقه‌بندی جداگانه و مبتنی بر شواهد مانند چارچوب ACMG/AMP محفوظ می‌دارد.