زیستنشانگرهای پیشبینیکننده و اهداف درمانی در سرطان
زیستنشانگر پیشبینیکننده یک ویژگی مولکولی تومور است که نشاندهنده احتمال سود یا عدم سود از یک درمان خاص است و آن را از زیستنشانگر پیشآگهیدهنده متمایز میکند که نتیجه بیماری را بدون توجه به درمان منعکس میکند. بسیاری از زیستنشانگرهای پیشبینیکننده با اهداف درمانی مطابقت دارند - تغییرات محرکی که محصولات پروتئینی آنها میتوانند مستقیماً مهار شوند - و شناسایی آنها هدف اصلی پروفایلسازی مولکولی تومور است.
Definition
زیستنشانگر پیشبینیکننده یک ویژگی مولکولی یا سلولی است که در مواد تومور اندازهگیری میشود و با احتمال پاسخ یا مقاومت به یک درمان خاص مرتبط است؛ هدف درمانی، تغییر مولکولی یا مسیری است که فعالیت آن برای مهار توسط درمان طراحی شده است، و تغییر قابل اقدام، تغییری است که با شواهد کافی به چنین درمانی مرتبط است.
Scope
این مدخل به تعریف زیستنشانگرهای پیشبینیکننده، تفاوت آنها با نشانگرهای پیشآگهیدهنده، مفهوم تغییر قابل اقدام یا قابل هدفگیری، انواع آزمایشهای مورد استفاده برای اندازهگیری چنین زیستنشانگرهایی و نحوه درجهبندی شواهد برای اهمیت بالینی میپردازد. این یک مرجع مفهومی و روششناختی است و درمانها یا آزمایشها را برای هیچ فردی توصیه نمیکند.
Core questions
- چه چیزی یک زیستنشانگر پیشبینیکننده را از یک زیستنشانگر پیشآگهیدهنده متمایز میکند؟
- چه چیزی یک تغییر محرک را به یک هدف درمانی قابل پیگیری تبدیل میکند؟
- کدام فرمتهای آزمایش برای اندازهگیری زیستنشانگرهای پیشبینیکننده استفاده میشوند و چه چیزی اعتبار آنها را تعیین میکند؟
- قدرت شواهد مرتبط کننده یک زیستنشانگر به یک درمان چگونه درجهبندی و گزارش میشود؟
Key concepts
- زیستنشانگر پیشبینیکننده در مقابل پیشآگهیدهنده
- تغییر قابل اقدام
- هدف درمانی
- آزمایش زیستنشانگر همراه
- مکانیسمهای مقاومت
- وابستگی به انکوژن
- سطوح شواهد برای اهمیت بالینی
- اعتبار تحلیلی آزمایش
Mechanisms
زیستنشانگرهای پیشبینیکننده به این دلیل کار میکنند که توموری که به یک پروتئین یا مسیر تغییریافته خاص وابسته است، به طور انتخابی در برابر مهار آن آسیبپذیر است - اصل وابستگی به انکوژن. هنگامی که یک تغییر فعالکننده هم تومور را هدایت میکند و هم قابل اندازهگیری است، به طور همزمان به عنوان یک هدف و به عنوان یک پیشبینیکننده پاسخ عمل میکند، مانند جهشهای فعالکننده EGFR و مهارکنندههای EGFR در سرطان ریه. زیستنشانگرها با روشهایی اندازهگیری میشوند که با نوع تغییر مطابقت دارند، از جمله توالییابی برای جهشها و همجوشیها، هیبریداسیون درجا برای تکثیرها و بازآراییها، و ایمونوهیستوشیمی برای بیان پروتئین مانند لیگاند 1 مرگ برنامهریزیشده. اهمیت بالینی هر یافته سپس در برابر شواهد تنظیمشده در سطوح استاندارد درجهبندی میشود، و مقاومت میتواند زمانی ایجاد شود که تومورها تغییرات بیشتری را کسب کنند که مسیر هدف را دور میزنند یا بازیابی میکنند.
Clinical relevance
زیستنشانگرهای پیشبینیکننده حلقه اتصال بین پروفایلسازی مولکولی و انکولوژی دقیق هستند و زیرگروههایی را تعریف میکنند که در آنها درمانهای هدفمند و ایمنی مورد مطالعه قرار میگیرند. این مدخل مفاهیم، آزمایشها و چارچوبهای شواهد مربوطه را توضیح میدهد؛ نحوه تولید و طبقهبندی شواهد پیشبینیکننده را مشخص میکند و مبنایی برای انتخاب درمان یا آزمایش برای هیچ فردی نیست.
Epidemiology
شیوع تغییرات قابل هدفگیری به طور گستردهای بر اساس نوع سرطان متفاوت است، به طوری که برخی عمدتاً توسط یک یا چند محرک قابل اقدام تعریف میشوند و برخی دیگر توسط دنبالهای طولانی از تغییرات نادر. تحلیلهای در مقیاس ژنوم نشان میدهند که تغییرات انکوژنیک در سراسر سرطانها بر روی مجموعهای محدود از مسیرهای سیگنالینگ همگرا میشوند، که چارچوبی را برای اینکه هر چند وقت یک بار انتظار میرود یک تومور پروفایلشده دارای یک ویژگی بالقوه قابل هدفگیری باشد، فراهم میکند.
History
پارادایم زیستنشانگر پیشبینیکننده با مرتبط شدن تغییرات خاص تومور با پاسخ به درمانهای منطبق، شکل گرفت، که با مثالهایی مانند جهشهای فعالکننده EGFR و مهارکنندههای EGFR در سرطان ریه در اواسط دهه 2000 آغاز شد. با ظهور درمانهای هدفمند و ایمنی بیشتر، آزمایش زیستنشانگر - از جمله آزمایشهای پروتئینی مانند ایمونوهیستوشیمی لیگاند 1 مرگ برنامهریزیشده - به بخشی جداییناپذیر از آسیبشناسی انکولوژی تبدیل شد و استانداردهای حرفهای برای درجهبندی و گزارش اهمیت بالینی تغییرات شناساییشده توسعه یافت.
Debates
- زیستنشانگرهای پیشبینیکننده چگونه باید اندازهگیری شوند و آستانهها چگونه تعیین شوند؟
- آزمایشهای مختلف برای یک زیستنشانگر میتوانند نتایج متناقضی داشته باشند، و نقاط برش برای نشانگرهای مبتنی بر پروتئین مانند لیگاند 1 مرگ برنامهریزیشده در سراسر آزمایشها و زمینهها متفاوت است، که هماهنگسازی و انتخاب آستانه را به یک چالش روششناختی مداوم تبدیل میکند.
Related topics
Seminal works
- lynch-2004
- buttner-2017
Frequently asked questions
- تفاوت بین یک زیستنشانگر پیشبینیکننده و یک زیستنشانگر پیشآگهیدهنده چیست؟
- یک زیستنشانگر پیشبینیکننده نشان میدهد که آیا یک تومور احتمالاً از یک درمان خاص سود میبرد یا خیر، در حالی که یک زیستنشانگر پیشآگهیدهنده مسیر مورد انتظار بیماری را بدون توجه به درمان منعکس میکند؛ یک نشانگر واحد گاهی اوقات میتواند هر دو نوع اطلاعات را حمل کند.
- چه چیزی یک تغییر را 'قابل اقدام' میکند؟
- یک تغییر زمانی قابل اقدام در نظر گرفته میشود که شواهد کافی آن را به درمانی مرتبط کند که پروتئین یا مسیر تحت تأثیر را هدف قرار میدهد، به طوری که شناسایی آن میتواند مبنای منطقی برای آن درمان را فراهم کند؛ قدرت این ارتباط در سطوح شواهد استاندارد شده درجهبندی میشود.