فارماکوژنومیک در اختلال عملکرد اندام
فارماکوژنومیک در اختلال عملکرد اندام به این میپردازد که چگونه تغییرات ارثی در پاسخ به دارو زمانی که اندامهای مسئول پردازش داروها — عمدتاً کبد و کلیهها — دچار اختلال میشوند، بروز مییابد. بیماری کبدی میتواند بیان و فعالیت آنزیمهای متابولیزهکننده دارو را کاهش دهد و اختلال کلیوی دفع داروها و متابولیتها را کاهش میدهد؛ هر دو مورد میتوانند پیامد عملکردی یک واریانت فارماکوژنومیک ژرملاین را تضعیف یا تقویت کنند. این حوزه به مطالعه این تعامل بین ژنوتیپ و از دست دادن اکتسابی عملکرد اندام میپردازد.
Definition
فارماکوژنومیک در اختلال عملکرد اندام، مطالعه چگونگی تعامل عوامل تعیینکننده ارثی پاسخ به دارو با اختلال اکتسابی اندامهای دفعکننده دارو، عمدتاً کبد و کلیهها، برای شکلدهی به مواجهه با دارو، اثربخشی و سمیت آن است.
Scope
این مدخل به بررسی چگونگی تغییر دفع دارو توسط اختلال عملکرد کبدی و کلیوی، چگونگی تعامل این تغییرات اکتسابی با تغییرات ژرملاین در آنزیمها و ناقلهای متابولیزهکننده، و ناهماهنگی حاصل بین فنوتیپ پیشبینیشده و مشاهدهشده پاسخ به دارو میپردازد. این موضوع را به عنوان یک مفهوم در فارماکوژنومیک جمعیتهای خاص در نظر میگیرد و منبعی برای راهنمایی دوز یا درمان نیست.
Core questions
- اختلال عملکرد کبدی چگونه اثر واریانتها را در آنزیمهای متابولیزهکننده دارو تغییر میدهد؟
- اختلال کلیوی چگونه پیامدهای مواجهه با یک واریانت فارماکوژنومیک را تغییر میدهد؟
- چه زمانی از دست دادن اکتسابی عملکرد اندام، به جای ژنوتیپ، بر فنوتیپ پاسخ به دارو غالب میشود؟
- چگونه میتوان ژنوتیپ و عملکرد اندام را هنگام تفسیر شواهد پاسخ به دارو به طور مشترک در نظر گرفت؟
Key concepts
- اختلال کبدی و کاهش فعالیت آنزیم
- اختلال کلیوی و کاهش دفع دارو
- فنوکانورسیون اکتسابی از طریق بیماری اندام
- تجمع دارو و متابولیت
- ناهماهنگی ژنوتیپ-فنوتیپ در حالتهای بیماری
- عملکرد ناقل در اختلال عملکرد اندام
Mechanisms
کبد و کلیهها اندامهای اصلی پاکسازی دارو هستند. اختلال عملکرد کبدی میتواند جریان خون کبدی را کاهش دهد، سنتز و اتصال پروتئین را کم کند، و بیان و فعالیت سیتوکروم P450 و آنزیمهای کونژوگه کننده را کاهش دهد، بنابراین پاکسازی متابولیک دارو کاهش مییابد. اختلال کلیوی فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی را کاهش میدهد، که دفع داروهای پاکسازیشده کلیوی و متابولیتهای فعال را کند میکند، و همچنین میتواند به طور غیرمستقیم بر مسیرهای پاکسازی غیرکلیوی تأثیر بگذارد. این تغییرات اکتسابی بر روی فارماکوژنوتیپ ژرملاین قرار میگیرند: یک آلل متابولیزهکننده با عملکرد کاهشیافته و بیماری کبدی قابل توجه هر دو میتوانند فعالیت آنزیم را کاهش دهند، و اثرات آنها ممکن است با هم ترکیب شوند، در حالی که در بیماریهای شدید، از دست دادن عملکرد اندام میتواند عامل تعیینکننده غالب شود به طوری که پیشبینی مبتنی بر ژنوتیپ، مواجهه را کمتر از حد واقعی تخمین میزند. بنابراین، فنوتیپ مشاهدهشده ترکیبی از ظرفیت ارثی و وضعیت فعلی اندامهای مسئول پردازش دارو، شکلی از فنوکانورسیون اکتسابی را نشان میدهد.
Clinical relevance
این موضوع به پزشکان و کارآموزان کمک میکند تا درک کنند چرا تفسیر فارماکوژنومیک در بیماران مبتلا به بیماری کبد یا کلیه باید اختلال اکتسابی اندام را در کنار ژنوتیپ در نظر بگیرد. این یک منبع آموزشی-مرجع است که چگونگی استدلال در مورد شواهد پاسخ به دارو در اختلال عملکرد اندام را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای فردی دوز یا درمان نیست.
Epidemiology
بیماران مبتلا به اختلال عملکرد اندام، توزیع عمومی واریانتهای فارماکوژن را در جمعیت عمومی دارند، اما بیماریهای کبدی و کلیوی در بیماران مسنتر و دارای چندین بیماری شایع هستند، بنابراین همزمانی عوامل تعیینکننده ژنتیکی و اکتسابی پردازش دارو در جمعیتهای بالینی مکرر است.
Evidence & guidelines
برچسبهای دارویی و منابع فارماکولوژی بالینی ملاحظات دوز را در اختلال کبدی و کلیوی توصیف میکنند، در حالی که راهنماییهای فارماکوژنومیک از PharmGKB و کنسرسیومها معمولاً از بیماران با عملکرد اندام نسبتاً حفظشده به دست میآیند؛ ادغام دو جریان شواهد برای بیماران دارای هم ژنوتیپ مرتبط و هم اختلال عملکرد اندام هنوز به طور کامل استاندارد نشده است.
History
فارماکولوژی بالینی از ابتدا مشخص کرد که بیماریهای کبدی و کلیوی دفع دارو را تغییر میدهند و نیاز به ملاحظات دوز دارند، و چارچوبهای مکانیکی برای اختلال را تولید کردند. با توسعه فارماکوژنومیک، آشکار شد که تغییرات ارثی و اختلال عملکرد اکتسابی اندام هر دو بر مسیرهای پاکسازی یکسان عمل میکنند و میتوانند با هم تعامل داشته باشند، که توجه به چگونگی تفسیر ژنوتیپ در حضور بیماری اندام انتهایی را برانگیخت.
Debates
- ژنوتیپ در مقابل اختلال اکتسابی اندام به عنوان عامل تعیینکننده غالب
- در بیماران مبتلا به بیماری کبدی یا کلیوی قابل توجه، سهم فارماکوژنوتیپ ژرملاین در مواجهه با دارو ممکن است تحتالشعاع از دست دادن اکتسابی پاکسازی قرار گیرد، و چگونگی وزندهی این دو هنگام تفسیر پاسخ به دارو به طور کامل حل نشده است.
Key figures
- Roger Verbeeck
- Richard Weinshilboum
- William Evans
Related topics
Seminal works
- verbeeck-2008
- evans-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- چرا اختلال عملکرد اندام برای تفسیر یک نتیجه فارماکوژنومیک اهمیت دارد؟
- زیرا کبد و کلیهها متابولیسم و دفع دارو را انجام میدهند، اختلال آنها میتواند مواجهه با دارو را مستقل از ژنوتیپ تغییر دهد، بنابراین عوامل تعیینکننده ارثی و اکتسابی پردازش دارو باید با هم در نظر گرفته شوند.
- آیا بیماری اندام و ژنوتیپ میتوانند بر یک مسیر مشابه تأثیر بگذارند؟
- بله. بیماری کبدی و یک واریانت متابولیزهکننده با عملکرد کاهشیافته هر دو میتوانند فعالیت یک آنزیم مشابه را کاهش دهند، بنابراین اثرات آنها ممکن است با هم ترکیب شوند و مواجهه با دارو را فراتر از آنچه ژنوتیپ به تنهایی پیشبینی میکند، افزایش دهند.