حساسیت فارماکوژنومیک به واکنش‌های جانبی

حساسیت فارماکوژنومیک به واکنش‌های جانبی، مطالعه چگونگی تأثیر تغییرات ارثی در ژنوم بیمار بر افزایش احتمال آسیب دیدن برخی افراد نسبت به دیگران در اثر مصرف دارو است. تغییرات در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها، اهداف دارویی و ژن‌های شناسایی ایمنی می‌توانند میزان داروی فعال رسیده به بدن یا نحوه واکنش بدن به آن را تغییر دهند و یک دوز معمولاً قابل تحمل را به منبعی از سمیت برای فردی با استعداد ژنتیکی تبدیل کنند.

Definition

حساسیت فارماکوژنومیک به واکنش‌های جانبی به تغییرات ژنتیکی ارثی اشاره دارد که احتمال تجربه یک واکنش جانبی دارویی را در فرد افزایش می‌دهد، معمولاً با تغییر فارماکوکینتیک دارو (متابولیسم یا انتقال) یا فارماکودینامیک (حساسیت هدف یا شناسایی ایمنی).

Scope

این موضوع شامل عوامل ژنتیکی تعیین‌کننده واکنش‌های جانبی دارویی است: پلی‌مورفیسم‌ها در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده مانند خانواده سیتوکروم P450 و تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز، آلل‌های HLA مرتبط با واکنش‌های شدید با واسطه ایمنی، و چارچوب‌هایی که این دانش را به راهنمایی عملی تبدیل می‌کنند. این مبحث به عنوان یک مرجع برای توضیح اینکه چرا ژنتیک خطر دارویی را تغییر می‌دهد، ارائه شده است، نه به عنوان دستورالعمل‌هایی برای سفارش آزمایش یا انتخاب دوز برای یک بیمار خاص.

Core questions

• کدام واریانت‌های ژنتیکی با خطر بالاتر واکنش‌های جانبی دارویی خاص مرتبط هستند؟
• چگونه پلی‌مورفیسم‌ها در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، مواجهه با دارو و سمیت را تغییر می‌دهند؟
• چرا برخی واکنش‌های شدید با واسطه ایمنی به آلل‌های HLA خاصی بستگی دارند؟
• شواهد فارماکوژنومیک چگونه درجه‌بندی و به راهنمایی تجویز تبدیل می‌شوند؟

Key concepts

• پلی‌مورفیسم آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو (مانند CYP2D6, CYP2C19)
• فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده (ضعیف، متوسط، گسترده، فوق‌سریع)
• تغییرات تیوپورین S-متیل‌ترانسفراز (TPMT)
• واکنش‌های جانبی شدید پوستی مرتبط با HLA
• واریانت‌های ناقل و هدف دارو
• ترجمه ژنوتیپ-فنوتیپ
• درجه‌بندی شواهد برای ارتباطات فارماکوژنومیک

Mechanisms

تغییرات ارثی از دو مسیر کلی بر ایمنی دارو تأثیر می‌گذارند. از نظر فارماکوکینتیکی، پلی‌مورفیسم‌ها در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده (مانند CYP2D6، CYP2C19 و TPMT) و در ناقل‌ها، سرعت فعال‌سازی، غیرفعال‌سازی یا پاکسازی دارو را تغییر می‌دهند؛ یک ژنوتیپ متابولیزه‌کننده ضعیف می‌تواند اجازه دهد یک دوز استاندارد تا غلظت‌های سمی تجمع یابد، در حالی که یک ژنوتیپ فوق‌سریع می‌تواند متابولیت فعال را بیش از حد تولید کند. از نظر فارماکودینامیکی و ایمونولوژیکی، تغییرات در اهداف دارویی یا در ژن‌های شناسایی ایمنی، پاسخ بدن را تغییر می‌دهند: برخی آلل‌های HLA کلاس I و کلاس II با شکل‌دهی نحوه ارائه دارو یا متابولیت به سلول‌های T، فرد را مستعد واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط با واسطه ایمنی می‌کنند. ارتباط دادن یک ژنوتیپ به یک فنوتیپ بالینی معنی‌دار و درجه‌بندی قدرت آن ارتباط، برای استفاده مسئولانه از اطلاعات حیاتی است (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

حساسیت فارماکوژنومیک زیرمجموعه قابل تشخیصی از واکنش‌های جانبی جدی دارویی را توضیح می‌دهد و مبنای مجموعه رو به رشدی از راهنمایی‌های تجویز و اظهارات برچسب دارویی است. به عنوان یک موضوع مرجع، این مبحث توضیح می‌دهد که چرا بیماران با استعداد ژنتیکی می‌توانند به مواجهه استاندارد واکنش نامطلوبی نشان دهند و چگونه شواهد پشتیبان ارزیابی می‌شوند؛ این یک توصیف است و پروتکلی برای آزمایش یا دوزبندی افراد نیست (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

فراوانی واریانت‌های ایجادکننده خطر در جمعیت‌ها و دسته‌های دارویی به طور قابل توجهی متفاوت است، بنابراین سهم فارماکوژنومیک در بار واکنش‌های جانبی، خاص دارو و خاص اجداد است. ارزیابی سیستماتیک نشان داد که بخش قابل توجهی از داروهای رایج درگیر، توسط آنزیم‌های پلی‌مورفیک متابولیزه می‌شوند، که از ژنتیک به عنوان یکی از منابع قابل شناسایی تغییرپذیری در واکنش‌های جانبی حمایت می‌کند (Phillips et al., 2001).

History

این حوزه از مشاهدات اواسط قرن بیستم در مورد تفاوت‌های ارثی در متابولیسم دارو (به عنوان مثال در استیلاسیون ایزونیازید و کمبود سودوکولین‌استراز) به فارماکوژنومیک مدرن رشد کرد، که در آن روش‌های ژنوم-گسترده و پایگاه‌های دانش سازمان‌یافته، واریانت‌های خاص را به پاسخ دارویی مرتبط می‌کنند. سپس بررسی‌های سیستماتیک و تلاش‌های راهنمای اجماع، شواهد را سازماندهی کردند تا اطلاعات ژنوتیپ بتواند درجه‌بندی و استانداردسازی شود (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

قدرت شواهد قبل از اینکه یک ارتباط فارماکوژنومیک راهنمای عمل شود، چقدر باید باشد؟

ارتباطات از نظر استحکام بسیار متفاوت هستند، بنابراین چارچوب‌هایی برای درجه‌بندی سطح و کیفیت شواهد فارماکوژنومیک توسعه یافته‌اند؛ تصمیم‌گیری در مورد اینکه کدام واریانت‌ها قابل اقدام هستند، همچنان موضوع ارزیابی صریح شواهد است.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

چگونه ژن‌ها می‌توانند یک دارو را برای یک فرد خطرناک و برای دیگری بی‌خطر کنند؟

واریانت‌های ژنتیکی می‌توانند سرعت تجزیه دارو یا نحوه واکنش سیستم ایمنی به آن را تغییر دهند، بنابراین همان دوز می‌تواند در فردی با استعداد ژنتیکی به سطوح سمی برسد یا یک واکنش حساسیت مفرط را تحریک کند.

چه نوع واکنش‌های جانبی بیشتر با ژنتیک مرتبط هستند؟

دو الگو تکرار می‌شوند: سمیت ناشی از داروهایی که توسط آنزیم‌های پلی‌مورفیک پاکسازی می‌شوند (که در آن متابولیزه‌کننده‌های کند دارو را تجمع می‌دهند) و واکنش‌های شدید پوستی یا حساسیت مفرط با واسطه ایمنی که با آلل‌های HLA خاصی مرتبط هستند.