گیرندههای هورمونی هستهای
گیرندههای هورمونی هستهای فاکتورهای رونویسی فعالشده با لیگاند هستند که به مولکولهای سیگنالدهنده کوچک لیپوفیلیک — هورمونهای استروئیدی و تیروئیدی، رتینوئیدها، ویتامین D، و برخی متابولیتها — متصل میشوند و رونویسی ژن را مستقیماً تنظیم میکنند. از آنجا که لیگاندهای آنها از غشای پلاسما عبور میکنند، این گیرندهها معمولاً سیتوپلاسمی یا هستهای هستند تا پروتئینهای سطح سلول، و تضاد آموزندهای با گیرندههای غشایی در چشمانداز وسیعتر گیرندهها ارائه میدهند.
Definition
گیرنده هورمونی هستهای یک فاکتور رونویسی فعالشده با لیگاند است که به یک لیگاند لیپوفیلیک کوچک متصل میشود و از طریق یک معماری دامنه اتصال به DNA و اتصال به لیگاند حفظشده، رونویسی ژنهای هدف خاص را تنظیم میکند.
Scope
این مدخل سازماندهی دامنه مدولار گیرندههای هستهای، ماهیت لیگاندهای لیپوفیلیک آنها، مکانیسمی که از طریق آن اتصال لیگاند گیرنده را بین حالتهای سرکوبکننده و فعالکننده بر روی DNA تغییر میدهد، و نقش این خانواده به عنوان یک ابرخانواده یکپارچه از تنظیمکنندههای رونویسی را پوشش میدهد. این یک موضوع مرجع بیوشیمیایی است و هیچ راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه نوع لیگاندهایی گیرندههای هستهای را فعال میکنند و چرا آنها درون سلولی هستند؟
- یک گیرنده هستهای چگونه به دامنههای عملکردی سازماندهی میشود؟
- اتصال لیگاند چگونه یک گیرنده را از سرکوب ژن به فعالسازی تغییر میدهد؟
- این ابرخانواده چگونه سیگنالهای هورمونی و متابولیک متنوع را یکپارچه میکند؟
Key concepts
- لیگاندهای لیپوفیلیک و نفوذپذیر به غشا
- فاکتور رونویسی فعالشده با لیگاند
- دامنه اتصال به DNA و عناصر پاسخدهنده به هورمون
- دامنه اتصال به لیگاند
- تبادل همفعالکننده و همسرکوبکننده
- گیرندههای استروئیدی، تیروئیدی، و رتینوئیدی
- گیرندههای یتیم
Key theories
- مفهوم ابرخانواده گیرنده هستهای
- گیرندههای استروئیدی، تیروئیدی، رتینوئیدی، و گیرندههای مرتبط، معماری مدولار مشترک و منشأ تکاملی یکسانی دارند و یک ابرخانواده واحد از فاکتورهای رونویسی فعالشده با لیگاند را تشکیل میدهند که سیگنالهای لیپوفیلیک متنوع را به تغییرات در بیان ژن ترجمه میکنند.
Mechanisms
گیرندههای هستهای ساختار مدولار مشترکی با یک ناحیه N-ترمینال متغیر، یک دامنه اتصال به DNA بسیار حفظشده که عناصر پاسخدهنده به هورمون خاص را شناسایی میکند، و یک دامنه اتصال به لیگاند C-ترمینال دارند. لیگاندهای آنها کوچک و لیپوفیلیک هستند که به آنها اجازه میدهد از غشای پلاسما عبور کرده و به گیرندههای درون سلولی برسند. در غیاب لیگاند، بسیاری از گیرندهها در حالت غیرفعال نگه داشته میشوند، در برخی موارد به کمپلکسهای همسرکوبکننده متصل هستند یا توسط چاپرونها جدا میشوند؛ اتصال لیگاند یک تغییر کنفورماسیونی در دامنه اتصال به لیگاند ایجاد میکند که همسرکوبکنندهها را آزاد کرده و همفعالکنندهها را جذب میکند و گیرنده را به سمت فعالسازی رونویسی ژنهای هدف سوق میدهد. برخی از اعضای خانواده به عنوان همودیمر و برخی دیگر به عنوان هترودیمر عمل میکنند، و زیرمجموعهای از آنها گیرندههای یتیم (orphan receptors) هستند که لیگاند فیزیولوژیکی آنها نامشخص یا غایب است.
Clinical relevance
گیرندههای هستهای واسطه عمل هورمونهای استروئیدی و تیروئیدی، ویتامین D، و رتینوئیدها هستند و اهداف دستههای دارویی پرکاربرد میباشند؛ اختلال در تنظیم آنها به اختلالات غدد درونریز، متابولیک، و تکثیری کمک میکند. این مدخل زیستشناسی مولکولی آنها را توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.
History
کلونسازی گیرندههای گلوکوکورتیکوئید و استروژن در اواسط دهه ۱۹۸۰ یک معماری دامنه مشترک را آشکار کرد که منجر به بیان ابرخانواده گیرنده هورمون استروئیدی و تیروئیدی توسط رونالد ایوانز در سال ۱۹۸۸ شد. دهه بعدی این خانواده را گسترش داد تا شامل گیرندههای رتینوئید، ویتامین D، و تعداد زیادی گیرنده یتیم شود و تبادل همفعالکننده-همسرکوبکننده را که زیربنای تغییر رونویسی وابسته به لیگاند است، روشن کرد و منجر به یک نامگذاری یکپارچه شد.
Key figures
- Ronald Evans
- Pierre Chambon
- David Mangelsdorf
- Vincent Laudet
Related topics
Seminal works
- evans-1988
- mangelsdorf-1995
- germain-2006
Frequently asked questions
- چرا گیرندههای هستهای مانند اکثر گیرندهها روی سطح سلول نیستند؟
- لیگاندهای آنها مولکولهای لیپوفیلیک کوچکی هستند که میتوانند از غشای پلاسما عبور کنند، بنابراین گیرنده میتواند در سیتوپلاسم یا هسته قرار گیرد و پس از اتصال به لیگاند خود مستقیماً بر روی DNA عمل کند.
- اینکه یک گیرنده هستهای را فاکتور رونویسی بنامیم به چه معناست؟
- پس از فعال شدن توسط لیگاند خود، گیرنده به توالیهای خاص DNA متصل میشود و ماشینآلات لازم برای روشن یا خاموش کردن ژنهای هدف را جذب میکند، بنابراین خود گیرنده مستقیماً بیان ژن را کنترل میکند.