گیرندههای تیروزین کیناز
گیرندههای تیروزین کیناز (RTKها) خانواده بزرگی از گیرندههای تکگذر غشایی سطح سلول هستند که دامنههای سیتوپلاسمی آنها انتقال فسفات به باقیماندههای تیروزین را کاتالیز میکنند. اتصال لیگاند کیناز را فعال میکند و فسفوتیروزینهای حاصل به عنوان یک کد جذب برای پروتئینهای سیگنالینگ پاییندست عمل میکنند و RTKها را به مبدلهای مرکزی سیگنالهای رشد، تمایز و متابولیک تبدیل میکنند.
Definition
گیرنده تیروزین کیناز یک گیرنده تراغشایی با یک دامنه پروتئین-تیروزین کیناز ذاتی است که پس از اتصال لیگاند، خودفسفوریله میشود و سوبستراها را روی تیروزین فسفوریله میکند و بدین ترتیب سیگنالینگ درون سلولی را آغاز میکند.
Scope
این مدخل معماری مشترک RTKها (ناحیه اتصال لیگاند خارج سلولی، مارپیچ تکگذر غشایی، دامنه کیناز درون سلولی)، مکانیسم فعالسازی ناشی از لیگاند و خودفسفوریلاسیون متقابل، جذب اثرگذارها بر پایه فسفوتیروزین، و آبشارهای اصلی پاییندست را پوشش میدهد. این یک موضوع مرجع بیوشیمیایی است و هیچ توصیه بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه ویژگیهای ساختاری خانواده گیرندههای تیروزین کیناز را تعریف میکنند؟
- چگونه اتصال لیگاند کیناز را از حالت غیرفعال به فعال تغییر میدهد؟
- چگونه جایگاههای خودفسفوریلاسیون جذب پروتئینهای پاییندست را کدگذاری میکنند؟
- RTKها کدام آبشارهای سیگنالینگ را فعال میکنند و چگونه خاموش میشوند؟
Key concepts
- معماری تراغشایی تکگذر
- دامنه تیروزین کیناز ذاتی
- دیمریزاسیون ناشی از لیگاند
- خودفسفوریلاسیون متقابل
- جایگاههای اتصال فسفوتیروزین
- اثرگذارهای دامنه SH2 و PTB
- آبشارهای RAS-MAPK و PI3K-AKT
- تنظیم پایینرونده گیرنده توسط اندوسیتوز
Key theories
- خودفسفوریلاسیون متقابل پس از دیمریزاسیون
- دیمریزاسیون یا الیگومریزاسیون ناشی از لیگاند، دو دامنه کیناز را به هم نزدیک میکند تا هر یک دیگری را فسفوریله کند، خودمهارکنندگی حلقه فعالسازی را از بین ببرد و جایگاههای اتصال فسفوتیروزین را ایجاد کند که سیگنالینگ پاییندست را آغاز میکنند.
Mechanisms
یک RTK از یک ناحیه اتصال لیگاند خارج سلولی، یک مارپیچ تکگذر غشایی، و یک دامنه تیروزین کیناز سیتوپلاسمی تشکیل شده است. در حالت استراحت، کیناز توسط برهمکنشهای خودمهارکننده، که اغلب شامل حلقه فعالسازی است، غیرفعال نگه داشته میشود. اتصال لیگاند باعث دیمریزاسیون گیرنده (یا سازماندهی مجدد یک دیمر از پیش تشکیل شده) میشود و دو دامنه کیناز را به گونهای قرار میدهد که یکدیگر را به صورت متقابل فسفوریله کنند؛ فسفوریلاسیون حلقه فعالسازی، کنفورماسیون فعال را پایدار میکند و خودفسفوریلاسیون اضافی روی تیروزینهای مجاور غشا و C-ترمینال، جایگاههای اتصال ایجاد میکند. پروتئینهای دارای دامنههای SH2 یا PTB — آداپتورهایی مانند GRB2 و آنزیمهایی مانند PI3K و PLCγ — به این فسفوتیروزینها متصل میشوند و سیگنال را از طریق آبشارهای RAS-MAPK و PI3K-AKT منتشر میکنند. سیگنالینگ توسط تیروزین فسفاتازها و توسط اندوسیتوز ناشی از لیگاند و تخریب گیرنده خاتمه مییابد.
Clinical relevance
فعالسازی دائمی RTK — از طریق تکثیر ژنی، جهش یا همجوشی — یک عامل محرک مکرر در بسیاری از سرطانها است و RTKها هدف بسیاری از مهارکنندههای کیناز و آنتیبادیها هستند. این مدخل بیوشیمی خانواده گیرنده را توصیف میکند و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.
History
RTKها در دهه 1980 به صورت مولکولی تعریف شدند، زمانی که کلونینگ نشان داد که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی و گیرندههای فاکتور رشد مرتبط، فعالیت تیروزین کیناز ذاتی همولوگ با محصولات برخی انکوژنها را دارند. سنتز سال 1990 توسط اولریش و شلسینگر منطق فعالسازی را چارچوببندی کرد و کارهای ساختاری و بیوشیمیایی بعدی چگونگی تبدیل اتصال به سیگنالینگ از طریق دیمریزاسیون، رفع خودمهارکنندگی و اتصال فسفوتیروزین را روشن ساخت.
Key figures
- Axel Ullrich
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Stevan Hubbard
Related topics
Seminal works
- ullrich-1990
- lemmon-2010
- hubbard-2000
Frequently asked questions
- دامنه کیناز گیرنده دقیقاً چه چیزی را فسفوریله میکند؟
- این دامنه فسفات را به باقیماندههای تیروزین — هم روی خود گیرنده (خودفسفوریلاسیون) و هم روی پروتئینهای سوبسترای پاییندست — منتقل میکند و فسفوتیروزینهای حاصل به عنوان جایگاههای اتصال عمل میکنند که پروتئینهای سیگنالینگ را جذب میکنند.
- چرا دیمریزاسیون کیناز را فعال میکند؟
- جفت شدن دو دامنه کیناز به هر یک اجازه میدهد تا دیگری را به صورت متقابل فسفوریله کند، که خودمهارکنندگی را که کیناز جدا شده را غیرفعال نگه میدارد، از بین میبرد و آن را در کنفورماسیون فعال قفل میکند.