پیامرسانی گیرنده جفتشده با پروتئین G
گیرندههای جفتشده با پروتئین G (GPCRs) خانواده بزرگی از گیرندههای سطح سلولی با ساختار مشخص هفتگذرغشایی هستند که طیف وسیعی از سیگنالها، از جمله هورمونها، انتقالدهندههای عصبی، مواد بودار و نور را منتقل میکنند. این گیرندهها پس از فعال شدن توسط لیگاند خود، پروتئینهای G هتروتریمری درونسلولی را درگیر میکنند که به نوبه خود آنزیمهای اثرگذار و کانالهای یونی تولیدکننده پیامرسانهای ثانویه را تنظیم میکنند.
Definition
پیامرسانی گیرنده جفتشده با پروتئین G فرآیندی است که طی آن یک گیرنده هفتگذرغشایی، پس از اتصال به لیگاند خود، به عنوان یک عامل تبادل گوانین-نوکلئوتید برای یک پروتئین G هتروتریمری عمل میکند و تبادل GDP با GTP را در زیرواحد G-آلفا تحریک کرده و بدین ترتیب اثرگذارهای پاییندستی را فعال میکند.
Scope
این موضوع ساختار گیرندههای هفتگذرغشایی، چرخه پروتئین G هتروتریمری، کلاسهای اصلی پروتئین G و اثرگذارهای آنها، و مکانیسمهای حساسیتزدایی گیرنده از طریق کینازها و آریستینها را پوشش میدهد. این مبحث به عنوان یک موضوع بیوشیمیایی و مولکولی در چارچوب مکانیسمهای انتقال سیگنال مورد بررسی قرار میگیرد.
Core questions
- چگونه اتصال لیگاند در سطح سلول یک پروتئین G درونسلولی را فعال میکند؟
- چگونه کلاسهای مختلف پروتئین G پاسخهای سلولی متفاوتی را تولید میکنند؟
- چگونه پیامرسانی GPCR خاموش شده و گیرنده حساسیتزدایی میشود؟
Key concepts
- ساختار هفتگذرغشایی (هپتاهلیکال)
- پروتئین G هتروتریمری (آلفا، بتا، گاما)
- چرخه GTP/GDP
- اثرگذارها (آدنیلیل سیکلاز، فسفولیپاز C)
- زیرکلاسهای پروتئین G (Gs, Gi, Gq)
- کینازهای GPCR (GRKs)
- آریستینها و حساسیتزدایی
Mechanisms
اتصال لیگاند، یک کنفورماسیون فعال از گیرنده هفتگذرغشایی را پایدار میکند، که سپس تبادل GDP با GTP را در زیرواحد آلفای یک پروتئین G هتروتریمری مرتبط کاتالیز میکند. زیرواحد آلفای متصل به GTP از دایمر بتا-گاما جدا میشود و هر دو بخش اثرگذارهای پاییندستی را تنظیم میکنند: برای مثال، Gs آدنیلیل سیکلاز را تحریک میکند و Gi آن را مهار میکند تا سطوح cAMP را تغییر دهد، در حالی که Gq فسفولیپاز C را فعال میکند تا اینوزیتول تریفسفات و دیآسیلگلیسرول تولید کند. فعالیت GTPase ذاتی زیرواحد آلفا، GTP را به GDP هیدرولیز میکند، سیگنال را خاتمه میدهد و امکان مونتاژ مجدد هتروتریمر غیرفعال را فراهم میکند. تحریک پایدار منجر به فسفوریلاسیون گیرنده توسط کینازهای گیرنده جفتشده با پروتئین G و جذب آریستینها میشود که گیرنده را از پروتئینهای G جدا کرده و داخلیسازی آن را ترویج میکنند و باعث حساسیتزدایی میشوند.
Clinical relevance
GPCRها اهداف بخش بزرگی از داروهای موجود در بازار هستند زیرا واسطه بسیاری از سیگنالهای فیزیولوژیکی هستند. این مدخل مکانیسمهای پیامرسانی آنها را در سطح مرجع توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
درک پیامرسانی GPCR بر تحقیقات بیوشیمیایی، ساختاری و فارماکولوژیک و بررسیها و کتابهای درسی معتبر استوار است تا دستورالعملهای بالینی.
History
تشریح بیوشیمیایی آدنیلیل سیکلاز تحریکشده با هورمون توسط رادبل و شناسایی پروتئینهای G انتقالدهنده توسط گیلمن، نقش مرکزی پروتئینهای G هتروتریمری را تثبیت کرد، کاری که با جایزه نوبل به رسمیت شناخته شد. خالصسازی و کلونینگ گیرندههای آدرنرژیک توسط لفکوویتز و کوبیلکا، ساختار هفتگذرغشایی حفظشده و بعدها مبنای ساختاری فعالسازی گیرنده را آشکار کرد، و مطالعات کینازهای GPCR و آریستینها چگونگی حساسیتزدایی گیرندهها را روشن ساخت.
Key figures
- Robert Lefkowitz
- Brian Kobilka
- Martin Rodbell
- Alfred G. Gilman
- Heidi Hamm
Related topics
Seminal works
- pierce-2002
- oldham-2008
- lefkowitz-2005
Frequently asked questions
- چرا GPCRها «گیرندههای هفتگذرغشایی» نامیده میشوند؟
- زنجیره پلیپپتیدی منفرد آنها هفت بار از غشای پلاسما عبور میکند و هفت مارپیچ گذرغشایی را تشکیل میدهد؛ این ساختار مشترک، خانواده را تعریف میکند و جایگاه اتصال و سطوح درونسلولی لازم برای درگیر کردن پروتئینهای G را ایجاد میکند.
- پروتئین G واقعاً چه کاری انجام میدهد؟
- این پروتئین به عنوان یک سوئیچ مولکولی عمل میکند: هنگامی که گیرنده فعالشده آن را با GTP بارگذاری میکند، به زیرواحدهایی تقسیم میشود که آنزیمها و کانالهای اثرگذار را روشن یا خاموش میکنند، و با هیدرولیز GTP به GDP، خود را خاموش میکند.