تداخل در مسیرهای انتقال سیگنال

سلول‌ها سیگنال‌ها را در سطح خود از طریق مسیرهای انتقال سیگنال به پاسخ‌های داخلی تبدیل می‌کنند: یک گیرنده، پیام‌رسان شیمیایی را شناسایی کرده و آبشاری از رویدادهای درون‌سلولی را آغاز می‌کند که سیگنال را تقویت و منتقل می‌نماید. بسیاری از داروها با ورود به این آبشارها عمل می‌کنند — به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست در گیرنده‌های سطح سلول مانند گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G، یا به عنوان مهارکننده‌های آنزیم‌های سیگنال‌دهنده مانند پروتئین کینازها. با تداخل در انتقال سیگنال، یک دارو می‌تواند پاسخ سلول به محیط خود را در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه تغییر دهد.

Definition

تداخل در مسیر انتقال سیگنال، تغییر آبشار سیگنال‌دهی درون‌سلولی یک سلول توسط دارویی است که در یک گیرنده سیگنال‌دهنده یا آنزیم سیگنال‌دهنده عمل می‌کند و پیام‌رسان‌های ثانویه و اثرگذارهای پایین‌دستی را که یک سیگنال خارج‌سلولی را به پاسخ سلولی منتقل می‌کنند، تغییر می‌دهد.

Scope

این موضوع به بررسی چگونگی تداخل داروها با سیگنال‌دهی درون‌سلولی می‌پردازد: عملکرد در گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G و پیام‌رسان‌های ثانویه که آن‌ها کنترل می‌کنند، مهار کینازهای تیروزین و سرین/ترئونین گیرنده‌ای و درون‌سلولی، و ایده گسترده‌تر تقویت آبشاری و بازخورد. این موضوع تداخل در انتقال سیگنال را به عنوان یک مکانیسم مولکولی عملکرد دارو برای مرجع در نظر می‌گیرد، نه به عنوان راهنمایی برای استفاده بالینی از هر داروی هدف‌گیرنده سیگنال.

Core questions

• دارو در کدام گره از مسیر عمل می‌کند — گیرنده، یک مبدل (پروتئین G)، یا یک آنزیم پایین‌دستی مانند کیناز؟
• آیا دارو سیگنال را آغاز، تقویت یا مسدود می‌کند؟
• پس از عمل دارو، کدام پیام‌رسان‌های ثانویه و اثرگذارها سیگنال را حمل می‌کنند؟
• چگونه تقویت آبشاری، رابطه دوز-پاسخ و سیر زمانی اثر را شکل می‌دهد؟

Key concepts

• گیرنده جفت‌شونده با پروتئین G (GPCR)
• گیرنده تیروزین کیناز
• پیام‌رسان ثانویه (cAMP، کلسیم، IP3)
• تقویت سیگنال
• مهار کیناز
• آگونیست و آنتاگونیست
• سیگنال‌دهی سوگیرانه
• بازخورد منفی

Mechanisms

یک گیرنده سطحی که به پیام‌رسان خود متصل می‌شود، شکل خود را تغییر داده و با شرکای درون‌سلولی درگیر می‌شود و یک آبشار را آغاز می‌کند. برای گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G، گیرنده فعال‌شده، پروتئین‌های G هتروتریمری را روشن می‌کند که آنزیم‌های اثرگذار و کانال‌های یونی را تنظیم می‌کنند و پیام‌رسان‌های ثانویه مانند cAMP، اینوزیتول تری‌فسفات و کلسیم را تولید می‌کنند؛ یک گیرنده فعال‌شده می‌تواند بسیاری از پروتئین‌های G را روشن کند، بنابراین سیگنال تقویت می‌شود. در عوض، گیرنده‌های تیروزین کیناز دیمریزه شده و خودفسفریله می‌شوند و آداپتورهایی را جذب می‌کنند که آبشارهای فسفریلاسیون را آغاز می‌کنند. داروها در چندین نقطه تداخل ایجاد می‌کنند: آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌ها در GPCRها مرحله اول را آغاز یا مسدود می‌کنند؛ مولکول‌های کوچک می‌توانند فعالیت کاتالیتیکی کینازهای گیرنده‌ای یا درون‌سلولی را مهار کنند و آبشار را در پایین‌دست گیرنده متوقف سازند. از آنجا که آبشارها تقویت می‌شوند و توسط بازخورد شکل می‌گیرند، رابطه بین اشغال دارو و پاسخ سلولی اغلب غیرخطی است و برخی لیگاندها به طور انتخابی شاخه‌های خاصی از یک مسیر را درگیر می‌کنند (سیگنال‌دهی سوگیرانه) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

داروهایی که بر انتقال سیگنال تأثیر می‌گذارند، بخش عمده‌ای از فارماکولوژی را شامل می‌شوند، از آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های گیرنده‌ای که در بسیاری از تخصص‌ها استفاده می‌شوند تا مهارکننده‌های کیناز که در انکولوژی و التهاب به کار می‌روند. درک اینکه یک دارو در کدام نقطه از آبشار سیگنال‌دهی وارد می‌شود، به توضیح طیف اثرات آن و اساس برخی عوارض جانبی کمک می‌کند. این موضوع اساس مولکولی داروهای هدف‌گیرنده سیگنال را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کند و راهنمایی برای دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G از جمله پرکاربردترین اهداف دارویی هستند و معماری سیگنال‌دهی آن‌ها در ادبیات فارماکولوژی مولکولی بررسی شده است (Pierce 2002; Niswender 2010). ظهور پروتئین کینازها به عنوان یک کلاس هدف اصلی در بررسی‌های متمرکز بر هدف مستند شده است (Cohen 2002)، و بررسی‌های کلاس هدف، سهم داروهایی را که از طریق گیرنده‌ها و آنزیم‌های سیگنال‌دهنده عمل می‌کنند، کمی‌سازی می‌کنند (Overington 2006).

History

مفهوم انتقال سیگنال درون‌سلولی با کشف cAMP به عنوان یک پیام‌رسان ثانویه در اواخر دهه 1950 و سپس روشن شدن پروتئین‌های G و آبشارهای جفت‌شده با گیرنده پدیدار شد. شناسایی مولکولی گیرنده‌های هفت‌گذرغشایی و پروتئین کینازها، این آبشارها را به اهداف دارویی مشخصی تبدیل کرد که به عصر درمان‌های هدف‌گیرنده گیرنده و کیناز منجر شد (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

آیا سیگنال‌دهی سوگیرانه می‌تواند داروهای ایمن‌تری تولید کند؟

برخی لیگاندها به طور ترجیحی یک شاخه از سیگنال‌دهی گیرنده را فعال می‌کنند (به عنوان مثال، مسیرهای پروتئین G در مقابل آریستین)، که امید به جداسازی اثرات مفید از مضر را افزایش می‌دهد؛ اینکه آیا سوگیری به طور قابل اعتمادی به یک پروفایل درمانی بهتر منجر می‌شود، همچنان مورد بحث است.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

پیام‌رسان ثانویه چیست؟

یک مولکول درون‌سلولی مانند cAMP یا کلسیم است که غلظت آن هنگام فعال شدن یک گیرنده سطحی تغییر می‌کند؛ این مولکول سیگنال را از گیرنده به اثرگذارهای پایین‌دستی در داخل سلول حمل و تقویت می‌کند.

مهارکننده‌های کیناز چگونه در سیگنال‌دهی تداخل ایجاد می‌کنند؟

پروتئین کینازها سیگنال‌ها را با فسفریله کردن پروتئین‌های هدف منتقل می‌کنند. یک مهارکننده کیناز این مرحله کاتالیتیکی را مسدود می‌کند، بنابراین آبشار سیگنال‌دهی در پایین‌دست گیرنده‌ای که به طور معمول کیناز را فعال می‌کند، قطع می‌شود.