اتصال لیگاند و فعالسازی گیرنده
اتصال لیگاند مرحله شناسایی مولکولی است که در آن یک مولکول پیامرسان به جایگاه اتصال گیرنده متصل میشود، و فعالسازی گیرنده پیامد تغییر شکل (کانفورماسیونی) است که این اتصال را به یک سیگنال قابل انتقال تبدیل میکند. رابطه بین میزان استحکام و اختصاصیت اتصال لیگاند و اثربخشی آن در فعالسازی گیرنده، اساس فارماکولوژی گیرندهها را تشکیل میدهد.
Definition
اتصال لیگاند، پیوند برگشتپذیر و اختصاصی یک مولکول پیامرسان با جایگاه اتصال گیرنده آن است؛ فعالسازی گیرنده، تغییر القا شده توسط لیگاند در شکل یا تجمع گیرنده است که پیامرسانی پاییندستی را آغاز میکند.
Scope
این مدخل به میل ترکیبی و اختصاصیت لیگاند، توصیف تعادلی اتصال، تمایز بین اتصال و فعالسازی (آگونیست، آگونیست جزئی، و آنتاگونیست)، و تغییرات کانفورماسیونی و الیگومریزاسیون که توسط آن کلاسهای مختلف گیرنده، اشغال جایگاه را به پیامرسانی تبدیل میکنند، میپردازد. این یک مرجع مفهومی است و توصیههای دوز یا بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه عواملی میل ترکیبی و اختصاصیت یک لیگاند را برای گیرنده آن تعیین میکنند؟
- چگونه اشغال جایگاه اتصال با بزرگی پاسخ مرتبط است؟
- چرا برخی از لیگاندهای متصل شده یک گیرنده را فعال میکنند (آگونیستها) در حالی که برخی دیگر این کار را نمیکنند (آنتاگونیستها)؟
- چه رویدادهای ساختاری یک سیگنال اتصال را از عرض غشا عبور میدهند؟
Key concepts
- میل ترکیبی اتصال و ثابت تفکیک
- اختصاصیت و انتخابپذیری لیگاند
- اشغال گیرنده
- آگونیست، آگونیست جزئی، و آنتاگونیست
- کارایی در مقابل میل ترکیبی
- تغییر شکل و دیمریزاسیون
- حساسیتزدایی
Key theories
- انتخاب کانفورماسیونی و فعالسازی القایی
- گیرندهها شکلهای غیرفعال و فعال را نمونهبرداری میکنند؛ یک آگونیست به طور ترجیحی به حالت فعال متصل شده و آن را تثبیت میکند (یا آن را القا میکند)، تعادل را به سمت پیامرسانی تغییر میدهد، در حالی که یک آنتاگونیست جایگاه را بدون ترجیح دادن شکل فعال اشغال میکند.
Mechanisms
یک لیگاند از طریق برهمکنشهای مکمل و عمدتاً غیرکووالانسی به گیرنده خود متصل میشود، و قدرت این پیوند در حالت تعادل با ثابت تفکیک توصیف میشود، در حالی که اختصاصیت نشان میدهد که جایگاه اتصال چقدر خوب بین مولکولهای کاندید تمایز قائل میشود. تنها اتصال به معنای تضمین پیامرسانی نیست: کارایی، توانایی یک لیگاند متصل شده برای سوق دادن گیرنده به سمت یک شکل فعال را توصیف میکند. برای گیرندههای جفتشده با پروتئین G هفتگذر غشایی، اتصال آگونیست یک شکل را تثبیت میکند که تبادل نوکلئوتید را در پروتئینهای G هتروتریمری کاتالیز میکند؛ برای تیروزین کینازهای گیرندهای تکگذر، اتصال لیگاند باعث دیمریزاسیون میشود که کیناز درونسلولی را فعال میکند. آنتاگونیستها جایگاه را بدون تثبیت حالت فعال اشغال میکنند. تحریک طولانیمدت باعث حساسیتزدایی میشود که پاسخ را محدود و شکل میدهد.
Clinical relevance
چارچوب میل ترکیبی و کارایی، اساس چگونگی شناسایی داروهایی که به عنوان آگونیست یا آنتاگونیست عمل میکنند را در اهداف گیرندهای خود فراهم میکند و مفاهیمی مانند انتخابپذیری و رقابت را توضیح میدهد. این مدخل اصول را در سطح مفهومی ارائه میدهد و راهنمایی برای تجویز یا درمان فردی نیست.
History
نظریه اشغال گیرنده در مورد عملکرد دارو، که در اوایل قرن بیستم در فارماکولوژی توسعه یافت، ارتباط بین اتصال و پاسخ را رسمی کرد، و تمایز بعدی بین میل ترکیبی و کارایی ذاتی روشن کرد که چرا اشغال و اثر یکسان نیستند. مطالعات ساختاری و بیوفیزیکی گیرندههای جفتشده با پروتئین G و تیروزین کینازهای گیرندهای متعاقباً رویدادهای کانفورماسیونی و الیگومریزاسیون را که اتصال را به فعالسازی فیزیکی مرتبط میکنند، آشکار ساختند.
Key figures
- Heidi Hamm
- Joseph Schlessinger
- Terry Kenakin
Related topics
Seminal works
- oldham-2008
- lemmon-2010
Frequently asked questions
- آیا اتصال همان فعالسازی است؟
- خیر. میل ترکیبی میزان استحکام اتصال یک لیگاند را توصیف میکند، در حالی که کارایی توصیف میکند که آیا لیگاند متصل شده واقعاً گیرنده را به یک شکل فعال و پیامرسان سوق میدهد یا خیر؛ یک آنتاگونیست میتواند به خوبی متصل شود اما هیچ فعالسازی ایجاد نکند.
- ثابت تفکیک چه چیزی را به ما میگوید؟
- این غلظت لیگاند است که در آن نیمی از گیرندهها در حالت تعادل اشغال شدهاند، بنابراین ثابت تفکیک کمتر نشاندهنده میل ترکیبی اتصال بالاتر است.