انتقال سیگنال و مکانیسم اثر دارو

انتقال سیگنال زنجیره‌ای از رویدادهای مولکولی است که طی آن اتصال یک دارو به هدف خود، به یک پاسخ سلولی و فیزیولوژیکی تبدیل شده و معمولاً تقویت می‌شود. درک این مسیرها مکانیسم اثر یک دارو را تعریف می‌کند: اینکه دارو با کدام هدف درگیر می‌شود و چگونه این درگیری به یک اثر منجر می‌شود.

Definition

انتقال سیگنال در فارماکولوژی توالی مراحل مولکولی است که اتصال دارو به هدف را به یک پاسخ قابل اندازه‌گیری پیوند می‌دهد، و مکانیسم اثر یک دارو، هدف مولکولی خاص و مسیر انتقال سیگنالی است که از طریق آن اثرات خود را تولید می‌کند.

Scope

این موضوع سیستم‌های اصلی انتقال سیگنال را که داروها از طریق آن‌ها عمل می‌کنند - کانال‌های یونی وابسته به لیگاند و وابسته به ولتاژ، گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G و پیام‌رسان‌های ثانویه آن‌ها، گیرنده‌های مرتبط با آنزیم (کیناز)، و گیرنده‌های هسته‌ای (تنظیم‌کننده ژن) - همراه با مفاهیم تقویت سیگنال، پیام‌رسان‌های ثانویه، و مقیاس‌های زمانی مکانیسم‌های مختلف پوشش می‌دهد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و راهنمایی برای تجویز ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• دسته‌های اصلی مکانیسم‌های انتقال سیگنال که داروها از طریق آن‌ها عمل می‌کنند، کدامند؟
• چگونه یک رویداد اتصال اولیه به یک پاسخ سلولی بزرگ تقویت می‌شود؟
• پیام‌رسان‌های ثانویه چه هستند و چه نقشی ایفا می‌کنند؟
• چگونه سرعت و مدت اثر بین مکانیسم‌های کانال یونی، GPCR، کیناز و گیرنده هسته‌ای متفاوت است؟

Key concepts

• کانال‌های یونی وابسته به لیگاند و وابسته به ولتاژ
• گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (گیرنده‌های هفت‌غشایی)
• پیام‌رسان‌های ثانویه (cAMP، کلسیم، فسفات‌های اینوزیتول)
• سیگنال‌دهی مرتبط با آنزیم (گیرنده تیروزین کیناز)
• گیرنده‌های هسته‌ای (درون‌سلولی) و تنظیم ژن
• تقویت سیگنال
• حساسیت‌زدایی گیرنده و سیگنال‌دهی بتا-آرستین
• مکانیسم اثر

Key theories

مدل پیام‌رسان ثانویه و تقویت سیگنال

فعال‌سازی یک گیرنده توسط تعداد کمی از مولکول‌های دارو می‌تواند مولکول‌های پیام‌رسان ثانویه درون‌سلولی زیادی (مانند cAMP، کلسیم یا فسفات‌های اینوزیتول) تولید کند، که منجر به تقویت سیگنال می‌شود به طوری که اشغال کم گیرنده، پاسخ قابل توجهی را به همراه دارد - این یک دلیل کلیدی است که چرا اثر و اشغال یکسان نیستند.

Mechanisms

داروها از طریق مجموعه‌ای محدود از معماری‌های انتقال سیگنال عمل می‌کنند که در سرعت و سازوکار متفاوت هستند. کانال‌های یونی وابسته به لیگاند، اتصال را در عرض میلی‌ثانیه به شارش یون تبدیل می‌کنند. گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (گیرنده‌های هفت‌غشایی)، بزرگترین دسته هدف در فارماکولوژی، به پروتئین‌های G هتروتریمری متصل می‌شوند که آنزیم‌ها و کانال‌های اثرگذار را تعدیل می‌کنند و پیام‌رسان‌های ثانویه مانند cAMP، کلسیم و فسفات‌های اینوزیتول را در عرض چند ثانیه تولید می‌کنند؛ این گیرنده‌ها همچنین از طریق بتا-آرستین‌ها سیگنال‌دهی می‌کنند و توسط آن‌ها تنظیم می‌شوند، که واسطه حساسیت‌زدایی و سیگنال‌دهی اضافی هستند. گیرنده‌های مرتبط با آنزیم، از جمله گیرنده‌های تیروزین کیناز، اتصال را در عرض چند دقیقه تا چند ساعت به آبشارهای فسفوریلاسیون تبدیل می‌کنند، در حالی که گیرنده‌های هسته‌ای به اهداف درون‌سلولی متصل می‌شوند تا رونویسی ژن را در عرض چند ساعت تا چند روز تنظیم کنند. در هر مرحله، سیگنال می‌تواند تقویت شود، به طوری که اشغال محدود هدف، پاسخ بزرگی را به همراه دارد. مکانیسم اثر یک دارو با این تعریف می‌شود که کدام یک از این اهداف و مسیرها را درگیر می‌کند.

Clinical relevance

دانستن مکانیسم انتقال سیگنال یک دارو، ماهیت و سیر زمانی اثرات آن را توضیح می‌دهد - برای مثال چرا برخی از اقدامات تقریباً آنی هستند در حالی که برخی دیگر ساعت‌ها طول می‌کشند - و اساس چگونگی توصیف مکانیسم‌های اثر برای دسته‌های دارویی را تشکیل می‌دهد. این مدخل مفهومی و آموزشی است و توصیه درمانی یا دوزینگ فردی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G همچنان پرکاربردترین دسته هدف در کشف دارو هستند، و بررسی‌های عوامل هدف‌گیرنده GPCR، ترجمه مداوم زیست‌شناسی انتقال سیگنال به اهداف درمانی را مستند می‌کنند؛ نامگذاری استاندارد گیرنده و مسیر توسط IUPHAR حفظ می‌شود.

History

مفهوم سیگنال‌دهی درون‌سلولی از کشف cAMP توسط ساترلند به عنوان یک پیام‌رسان ثانویه در اواخر دهه ۱۹۵۰ و ۱۹۶۰ پدید آمد، و پس از آن توضیح رودبل و گیلمن در مورد پروتئین‌های G به عنوان مبدل‌ها. توصیف و مطالعه ساختاری گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G توسط لفکوویتز و کوبیلکا، تصویر مولکولی چگونگی انتقال سیگنال توسط گیرنده‌های غشایی را تثبیت کرد، و شناسایی بعدی سیگنال‌دهی بتا-آرستین این چارچوب را گسترش داد. این پیشرفت‌ها مکانیسم اثر را در قالب اصطلاحات مولکولی و مسیر-خاص بازتعریف کردند.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

منظور از مکانیسم اثر یک دارو چیست؟

این هدف مولکولی خاصی است که یک دارو با آن درگیر می‌شود و مسیر انتقال سیگنالی است که از طریق آن این درگیری به یک اثر تبدیل می‌شود - برای مثال فعال کردن گیرنده‌ای که یک پیام‌رسان ثانویه را افزایش می‌دهد، یا مسدود کردن یک کانال یونی.

چرا برخی داروها در عرض چند ثانیه عمل می‌کنند در حالی که برخی دیگر ساعت‌ها طول می‌کشد؟

تأخیر منعکس‌کننده مکانیسم انتقال سیگنال است: سیگنال‌دهی کانال یونی و گیرنده جفت‌شونده با پروتئین G در عرض میلی‌ثانیه تا ثانیه عمل می‌کند، آبشارهای کیناز در عرض چند دقیقه، و گیرنده‌های هسته‌ای که رونویسی ژن را تغییر می‌دهند در عرض چند ساعت تا چند روز.