گیرندههای سطح سلول و اتصال لیگاند
گیرندههای سطح سلول پروتئینهای عرض غشایی هستند که سیگنالهای خارج سلولی — هورمونها، فاکتورهای رشد، سیتوکینها، انتقالدهندههای عصبی و الگوهای مولکولی — را شناسایی کرده و اتصال لیگاند را به پاسخهای بیوشیمیایی درون سلولی تبدیل میکنند. این بخش کلاسهای اصلی گیرندهها را در غشای پلاسمایی و فراتر از آن و رویدادهای اتصالی که آغازگر انتقال سیگنال هستند، معرفی میکند.
Definition
گیرنده سطح سلول یک پروتئین غشایی یکپارچه است که به یک لیگاند خارج سلولی خاص متصل میشود و از طریق تغییر کنفورماسیونی یا الیگومریزاسیون، آن رویداد اتصال را به یک سیگنال درون سلولی که رفتار سلول را تغییر میدهد، منتقل میکند.
Scope
این بخش به بررسی چگونگی دریافت اطلاعات شیمیایی از محیط توسط سلولها میپردازد. این شامل خانوادههای اصلی گیرندههای سطح سلول (به ویژه گیرندههای فاکتور رشد و گیرندههای تیروزین کیناز)، مرحله اتصال لیگاند که فعالسازی گیرنده را تحریک میکند، گیرندههای شناسایی الگو در ایمنی ذاتی مانند گیرندههای شبهتول، و برای مقایسه، گیرندههای هورمونی سیتوپلاسمی و هستهای که لیگاندهایشان از غشا عبور میکنند، میشود. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع از بیوشیمی گیرنده است، نه راهنمایی برای مدیریت بالینی.
Sub-topics
Core questions
- چگونه گیرندهها به ویژگی و میل ترکیبی برای لیگاندهای خود دست مییابند؟
- چه رویدادهای ساختاری اتصال خارج سلولی را به یک سیگنال درون سلولی تبدیل میکنند؟
- خانوادههای اصلی گیرندهها چگونه سازماندهی شدهاند و چه مسیرهای پاییندستی را درگیر میکنند؟
- چگونه سیگنالینگ خاتمه مییابد، حساسیتزدایی میشود و از فعالیت دائمی آن جلوگیری میشود؟
Key concepts
- میل ترکیبی و ویژگی لیگاند
- تغییر کنفورماسیونی و الیگومریزاسیون گیرنده
- انتقال سیگنال و پیامرسانهای ثانویه
- حساسیتزدایی و تنظیم کاهشی گیرنده
- گیرندههای تیروزین کیناز
- گیرندههای جفتشده با پروتئین G
- گیرندههای شناسایی الگو
- گیرندههای هستهای و سیتوپلاسمی
Key theories
- دایمریزاسیون گیرنده القاشده توسط لیگاند
- برای بسیاری از گیرندههای تکگذر، به ویژه گیرندههای تیروزین کیناز، اتصال لیگاند باعث دایمریزاسیون گیرنده یا سازماندهی مجدد دایمرهای از پیش تشکیل شده میشود، که دامنههای کیناز درون سلولی را در کنار هم قرار میدهد تا بتوانند فسفوریلاسیون متقابل انجام داده و سیگنالینگ را آغاز کنند.
Mechanisms
لیگاندهای خارج سلولی با دامنههای خارج سلولی گیرنده با میل ترکیبی و ویژگی مشخصی متصل میشوند. اتصال باعث تغییر کنفورماسیونی یا ترویج دایمریزاسیون/خوشهبندی گیرنده میشود که در سراسر غشا به ناحیه درون سلولی منتقل میگردد. گیرندههای تکگذر آنزیمکوپل شده مانند گیرندههای تیروزین کیناز با فعال کردن دامنههای کاتالیتیک سیتوپلاسمی خود و جذب پروتئینهای آداپتور و افکتور پاسخ میدهند؛ در حالی که گیرندههای جفتشده با پروتئین G هفتگذر به جای آن، تبادل نوکلئوتید را بر روی پروتئینهای G هتروتریمری کاتالیز میکنند. آبشارهای حاصله سیگنال را از طریق کینازها و پیامرسانهای ثانویه تقویت کرده و بر روی فاکتورهای رونویسی و سایر افکتورها همگرا میشوند، در حالی که مکانیسمهای بازخورد گیرنده را حساسیتزدایی و درونیسازی میکنند تا پاسخ را خاتمه دهند. در مقابل، لیگاندهای لیپوفیلیک میتوانند از غشا عبور کرده و به گیرندههای سیتوپلاسمی یا هستهای متصل شوند که مستقیماً به عنوان فاکتورهای رونویسی تنظیمشده با لیگاند عمل میکنند.
Clinical relevance
گیرندههای سطح سلول و لیگاندهایشان زیربنای بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی هستند و نقاط مکرر اختلال در سرطان، بیماریهای متابولیک و اختلالات التهابی محسوب میشوند؛ بسیاری از دستههای دارویی با آگونیست یا آنتاگونیست کردن گیرندهها عمل میکنند. این مدخل زیستشناسی گیرنده را در سطح مفهومی توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی نیست.
History
مفهوم گیرنده از فارماکولوژی اواخر قرن نوزدهم و اوایل قرن بیستم نشأت میگیرد، اما شناسایی مولکولی با کلونینگ و توالییابی ژنهای گیرنده از دهه ۱۹۸۰ به بعد آغاز شد. کشف اینکه گیرندههای فاکتور رشد دارای فعالیت تیروزین کیناز ذاتی هستند، روشن شدن سیگنالینگ گیرندههای جفتشده با پروتئین G، تعریف ابرخانواده گیرندههای هستهای، و شناسایی گیرندههای شبهتول به عنوان حسگرهای الگو، در مجموع نقشه مدرن چگونگی درک محیط توسط سلولها را تثبیت کردند.
Key figures
- Joseph Schlessinger
- Mark Lemmon
- Ronald Evans
- Shizuo Akira
Related topics
Seminal works
- lemmon-2010
- mangelsdorf-1995
- oldham-2008
- takeuchi-2010
Frequently asked questions
- چه چیزی یک گیرنده سطح سلول را از یک گیرنده هستهای متمایز میکند؟
- گیرندههای سطح سلول پروتئینهای غشایی هستند که به لیگاندها در خارج از سلول متصل میشوند و سیگنال را در سراسر غشا منتقل میکنند، در حالی که گیرندههای هستهای (و سیتوپلاسمی) به لیگاندهای لیپوفیلیک که از غشا عبور کردهاند متصل میشوند و معمولاً مستقیماً به عنوان فاکتورهای رونویسی عمل میکنند.
- چرا اتصال لیگاند اغلب شامل دایمریزاسیون گیرنده میشود؟
- قرار دادن دو مولکول گیرنده در کنار هم، مناطق سیگنالینگ درون سلولی آنها را مجاور میکند؛ برای گیرندههای تیروزین کیناز این امکان فسفوریلاسیون متقابل را فراهم میکند که کیناز را فعال کرده و سایتهای اتصال برای افکتورهای پاییندستی ایجاد میکند.