فارماکولوژی در بارداری و شیردهی

فارماکولوژی در بارداری و شیردهی به بررسی این موضوع می‌پردازد که چگونه تغییرات فیزیولوژیکی بارداری، نحوه مدیریت داروها در بدن فرد را تغییر می‌دهد، چگونه داروها از جفت عبور کرده و به جنین می‌رسند، و چگونه وارد شیر مادر شده و به نوزاد منتقل می‌شوند. این حوزه باید دو نگرانی درهم‌تنیده را به طور همزمان در نظر بگیرد: حفظ درمان مؤثر برای فرد باردار یا شیرده، در حالی که مواجهه جنین یا نوزاد با دارو محدود شود. از آنجا که افراد باردار و شیرده معمولاً از کارآزمایی‌های بالینی حذف می‌شوند، بخش عمده‌ای از شواهد موجود، مشاهده‌ای است.

Definition

مطالعه چگونگی تغییر فارماکوکینتیک دارو در مادر توسط بارداری، چگونگی انتقال داروها از جفت و به شیر مادر، و چگونگی ارتباط مواجهه جنین و نوزاد با خطر تکوینی، همراه با روش‌های مورد استفاده برای ارزیابی این خطر.

Scope

این مدخل به تغییرات مرتبط با بارداری در فارماکوکینتیک، انتقال داروها از جفت و غدد شیری، اصول سم‌شناسی تکوینی (تراتولوژی)، و دشواری تولید شواهد در جمعیت‌هایی که از کارآزمایی‌ها حذف شده‌اند، می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع است و طبقه‌بندی ایمنی داروها، دوزها، یا توصیه‌های درمانی برای بارداری یا شیردهی را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه تغییرات فیزیولوژیکی بارداری، جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو را تغییر می‌دهد؟
• چه عواملی تعیین می‌کنند که آیا و چه مقدار از یک دارو از جفت عبور می‌کند یا وارد شیر مادر می‌شود؟
• چگونه خطر تکوینی (تراتوژنیسیته) ارزیابی می‌شود، در حالی که کارآزمایی‌های کنترل‌شده اخلاقی نیستند؟
• چرا پایگاه شواهد برای داروها در بارداری و شیردهی نسبتاً ضعیف است؟

Key concepts

• تغییرات فارماکوکینتیک ناشی از بارداری
• افزایش حجم پلاسما و تغییر اتصال به پروتئین
• تغییرات در فعالیت آنزیم‌های متابولیک در دوران بارداری
• انتقال دارو از جفت
• انتقال داروها به شیر مادر (نسبت شیر به پلاسما، دوز نسبی نوزاد)
• تراتوژنیسیته و پنجره‌های بحرانی تکوین
• حذف افراد باردار و شیرده از کارآزمایی‌ها

Mechanisms

بارداری، مدیریت داروها در بدن مادر را از طریق افزایش حجم پلاسما و کل آب بدن، افزایش برون‌ده قلبی و جریان خون کلیوی، کاهش آلبومین پلاسما، و تغییرات در فعالیت چندین آنزیم متابولیزه‌کننده دارو تغییر می‌دهد که مجموعاً می‌تواند مواجهه با دارو را بسته به عامل، افزایش یا کاهش دهد. داروها عمدتاً از طریق انتشار غیرفعال از جفت به جنین می‌رسند که تحت تأثیر حلالیت در چربی، اندازه مولکولی، یونیزاسیون، و اتصال به پروتئین است؛ همین خواص فیزیکوشیمیایی، همراه با ترکیب شیر، عبور به شیر مادر را تعیین می‌کنند که اغلب با نسبت شیر به پلاسما و دوز نسبی نوزاد خلاصه می‌شود. سمیت تکوینی نه تنها به دارو، بلکه به زمان مواجهه نسبت به پنجره‌های بحرانی ارگانوژنز بستگی دارد. از آنجا که کارآزمایی‌های تصادفی‌شده معمولاً در این جمعیت‌ها اخلاقی نیستند، دانش عمدتاً بر داده‌های مشاهده‌ای استوار است: آندراده و همکاران میزان مصرف داروهای تجویزی در بارداری را مستند می‌کنند، دیاو-سیترین و همکاران یک مطالعه مشاهده‌ای کنترل‌شده آینده‌نگر در مورد مواجهه با داروهای ضدافسردگی ارائه می‌دهند، و ساکس و کمیته داروها انتقال داروها به شیر انسان را بررسی می‌کنند. بریگز و همکاران شواهد مرجع مورد استفاده برای خلاصه‌سازی خطر جنینی و نوزادی را گردآوری می‌کنند.

Clinical relevance

این موضوع زیربنای ارزیابی محتاطانه اطلاعات ایمنی داروها در بارداری و شیردهی است، حوزه‌ای که شواهد در آن مشاهده‌ای و عدم قطعیت بالا است. این موضوع چگونگی استدلال در مورد انتقال و خطر تکوینی را توصیف می‌کند و از خوانش انتقادی ادبیات حمایت می‌کند؛ اما طبقه‌بندی‌های خطر بارداری، دوزها، یا توصیه‌هایی برای استفاده در دوران بارداری یا شیردهی را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

مصرف داروهای تجویزی و بدون نسخه در دوران بارداری رایج است، با این حال شواهد ایمنی برای بسیاری از عوامل محدود است زیرا افراد باردار و شیرده به طور معمول از کارآزمایی‌های بالینی حذف می‌شوند. این عدم تطابق بین مواجهه گسترده و داده‌های پراکنده، یک مشکل شناخته‌شده و پایدار در این حوزه است.

History

تراتولوژی مدرن و تنظیم داروها در بارداری با فاجعه تالیدومید در اواخر دهه ۱۹۵۰ و اوایل دهه ۱۹۶۰ متحول شد، که باعث ناهنجاری‌های شدید اندام‌ها شد و نشان داد که مصرف دارو توسط مادر می‌تواند آسیب ساختاری به جنین وارد کند. این رویداد، مقررات دارویی را بازتعریف کرد و مطالعه سیستماتیک خطر دارویی تکوینی و چارچوب‌بندی محتاطانه اطلاعات دارویی بارداری را که به دنبال آن آمد، برانگیخت.

Debates

آیا افراد باردار و شیرده باید در تحقیقات بالینی گنجانده شوند؟

حذف روتین آنها از آسیب جنینی محافظت می‌کند اما پزشکان را به داده‌های مشاهده‌ای با کیفیت نامشخص وابسته می‌سازد؛ بحث فزاینده‌ای وجود دارد که گنجاندن با طراحی دقیق می‌تواند شواهد بهتری تولید کند، در حالی که احتیاط اخلاقی در مورد مواجهه جنین و نوزاد نیز در نظر گرفته شود.

Key figures

• Gerald Briggs
• Christof Schaefer
• Orna Diav-Citrin

Seminal works

• andrade-2004
• sachs-2013
• diav-citrin-2008

Frequently asked questions

چرا شواهد مربوط به داروها در بارداری اینقدر محدود است؟

افراد باردار و شیرده به طور معمول از کارآزمایی‌های بالینی حذف می‌شوند تا از آسیب به جنین و نوزاد جلوگیری شود، بنابراین بخش عمده‌ای از آنچه شناخته شده است از مطالعات مشاهده‌ای و ثبت‌ها به دست می‌آید تا آزمایش‌های تصادفی‌شده.

چه عواملی تعیین می‌کنند که چه مقدار از یک دارو به جنین یا نوزاد شیرخوار می‌رسد؟

عبور از جفت یا ورود به شیر عمدتاً به خواص فیزیکوشیمیایی دارو — حلالیت در چربی، اندازه مولکولی، درجه یونیزاسیون و اتصال به پروتئین — و برای جنین، به زمان مواجهه در طول تکوین بستگی دارد.