جمعیتهای خاص و بهینهسازی درمانی
جمعیتهای خاص و بهینهسازی درمانی، حوزهای از فارماکولوژی بالینی است که به بررسی چگونگی تفاوت در دسترسپذیری و پاسخ دارویی در گروههایی میپردازد که فیزیولوژی آنها با فیزیولوژی بزرگسالان معمولی متفاوت است — کودکان، سالمندان، افراد باردار و شیرده، افراد دارای اختلال کلیوی یا کبدی، و افراد چاق — و همچنین به اصول مورد استفاده برای تطبیق درمان بر این اساس میپردازد. از آنجایی که برچسبگذاری استاندارد داروها عمدتاً از مطالعات انجام شده بر روی بزرگسالان جوان سالم به دست میآید، این جمعیتها اغلب در کارآزماییها کمتر مورد بررسی قرار میگیرند و پزشکان باید به جای شواهد مستقیم، بر اساس فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تغییر یافته استدلال کنند.
Definition
مطالعه چگونگی تغییر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها توسط ویژگیهای فیزیولوژیکی که یک زیرگروه بیمار را تعریف میکنند، و اصول تنظیم انتخاب و مواجهه با دارو برای حفظ اثربخشی و ایمنی در آن زیرگروه.
Scope
این حوزه خواننده را با مضامین فیزیولوژیکی تکراری که نحوه مدیریت دارو را در جمعیتهای خاص تغییر میدهند — تغییرات در جذب، حجم توزیع، اتصال به پروتئین، متابولیسم کبدی، و کلیرانس کلیوی — و با مبنای مفهومی برای فردیسازی درمان آشنا میکند. این حوزه مدخلهای سطح موضوعی را در مورد فارماکولوژی کودکان، سالمندان، بارداری و شیردهی، اختلالات ارگانی، و چاقی گردآوری میکند. این یک مرور روششناختی و مرجع است و دستورالعملهای دوز یا درمان را ارائه نمیدهد.
Sub-topics
Core questions
- چگونه سن، بارداری، عملکرد اندام، و ترکیب بدن، جذب، توزیع، متابولیسم، و حذف یک دارو را تغییر میدهند؟
- چه زمانی میتوان مواجهه با دارو در یک جمعیت خاص را از فیزیولوژی پیشبینی کرد، و چه زمانی مطالعه مستقیم مورد نیاز است؟
- چگونه از نشانگرهای جایگزین عملکرد اندام (به عنوان مثال، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی) برای پیشبینی کلیرانس تغییر یافته استفاده میشود؟
- چرا جمعیتهای خاص در کارآزماییهای بالینی کمتر مورد بررسی قرار میگیرند، و این به معنای چیست برای قدرت شواهد؟
Key concepts
- فارماکوکینتیک تغییر یافته در طول عمر
- حجم توزیع و ترکیب بدن
- اتصال به پروتئین پلاسما و غلظت داروی آزاد
- مسیرهای کلیرانس کبدی و کلیوی
- تکوین و پیری آنزیمهای متابولیزهکننده دارو
- برونیابی در مقابل مطالعه اختصاصی در جمعیتهای خاص
- نظارت درمانی دارو به عنوان ابزاری برای فردیسازی
Mechanisms
مکانیسم تکراری در این جمعیتها این است که یک تفاوت فیزیولوژیکی یک یا چند فرآیند حاکم بر مواجهه با دارو — جذب، توزیع، متابولیسم، و دفع — را تغییر میدهد و در نتیجه غلظت حاصل در محل اثر برای یک دوز معین را جابجا میکند. در کودکان، سیستمهای آنزیمی و عملکرد کلیوی با گذشت زمان بالغ میشوند؛ در سالمندان، توده بدون چربی، کلیرانس کلیوی، و ذخیره هموستاتیک کاهش مییابد؛ در بارداری، حجم پلاسما، برونده قلبی، و فعالیت آنزیمهای متابولیک تغییر میکند؛ در اختلالات ارگانی، خود ارگان پاککننده دچار مشکل میشود؛ و در چاقی، بافت چربی و بافت بدون چربی گسترش یافته، حجم توزیع را تغییر میدهند. وربیک (Verbeeck) توضیح میدهد که چگونه اختلال عملکرد کبدی هم ظرفیت متابولیک و هم اتصال به پروتئین را تغییر میدهد، در حالی که کرنز (Kearns) و همکارانش چگونگی تغییرات رشدی در دسترسپذیری دارو در نوزادان و کودکان را ترسیم میکنند. رولند (Rowland) و توزر (Tozer) چارچوب فارماکوکینتیک یکپارچهای را ارائه میدهند که این تغییرات فیزیولوژیکی را به مواجهه پیشبینی شده مرتبط میکند.
Clinical relevance
درک چگونگی تفاوتهای فارماکولوژیکی جمعیتهای خاص، زیربنای ارزیابی محتاطانه اطلاعات دارویی است که اغلب از مطالعاتی که این گروهها را حذف کردهاند، استخراج میشود. این حوزه استدلال پشت برچسبگذاری و نظارت خاص جمعیت را توضیح میدهد و از خوانش انتقادی شواهد حمایت میکند؛ اما دوزها را تجویز نمیکند یا جایگزین راهنماییهای خاص جمعیت و قضاوت بالینی نمیشود.
Epidemiology
کودکان، سالمندان، افراد باردار، و افراد دارای اختلالات ارگانی یا چاقی در مجموع سهم بزرگی از مصرف دارو را به خود اختصاص میدهند، با این حال به طور سیستماتیک در کارآزماییهای محوری که اثربخشی و دوز را تعیین میکنند، کمتر مورد بررسی قرار میگیرند. این شکاف شواهد یک ویژگی پایدار در توسعه دارو است و انگیزهای برای ابتکارات نظارتی است که مطالعات کودکان و جمعیتهای خاص را الزامی میکند.
History
شناخت اینکه جمعیتهای خاص داروها را به گونهای متفاوت مدیریت میکنند، در طول قرن بیستم افزایش یافت، که بخشی از آن ناشی از فجایع درمانی در نوزادان بود که خطرات درمان کودکان به عنوان بزرگسالان کوچک را آشکار کرد. بلوغ فارماکوکینتیک بالینی از دهه 1970 به بعد، زبان کمی برای حجم توزیع، کلیرانس، و نیمهعمر به این حوزه داد، و اصلاحات نظارتی متوالی — از جمله الزامات برای مطالعات کودکان و اختلالات ارگانی — به تدریج مطالعه این گروهها را رسمی کرده است.
Key figures
- Gregory Kearns
- Roger Verbeeck
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- kearns-2003
- verbeeck-2008
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- چرا نمیتوان دوزهای تأیید شده در بزرگسالان را به سادگی برای سایر جمعیتها مقیاسبندی کرد؟
- زیرا فرآیندهای فیزیولوژیکی که مواجهه با دارو را تعیین میکنند — توزیع، متابولیسم، و حذف — در جمعیتهای مختلف به گونهای متفاوت هستند که با یک عامل مقیاسبندی واحد قابل اندازهگیری نیستند، بنابراین مواجهه باید بر اساس فیزیولوژی خاص و در صورت وجود، از مطالعات اختصاصی استدلال شود.
- چه چیزی شواهد را در جمعیتهای خاص ضعیفتر میکند؟
- این گروهها اغلب به دلایل ایمنی یا عملی از کارآزماییهای بالینی محوری حذف میشوند، بنابراین دوزدهی در آنها اغلب بر اساس برونیابی فارماکوکینتیک و دادههای مشاهدهای است تا شواهد تجربی مستقیم.