فارماکولوژی کودکان

فارماکولوژی کودکان به مطالعه چگونگی مصرف و پاسخ نوزادان و کودکان به داروها با توجه به بلوغ اندام‌هایشان می‌پردازد. عبارت «کودکان بزرگسالان کوچک نیستند» بینش اصلی این حوزه را به تصویر می‌کشد: جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو به طور مداوم از دوره نوزادی تا نوجوانی تغییر می‌کند، بنابراین نمی‌توان مواجهه و اثر دارو را صرفاً با مقیاس‌بندی داده‌های بزرگسالان بر اساس وزن بدن پیش‌بینی کرد. فارماکولوژی تکوینی چارچوب مفهومی برای درک این تفاوت‌های وابسته به سن را فراهم می‌کند.

Definition

شاخه‌ای از فارماکولوژی بالینی که به بلوغ وابسته به سن جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در نوزادان و کودکان، و چگونگی تغییر این تغییرات تکوینی در مواجهه و پاسخ به دارو می‌پردازد.

Scope

این مدخل فیزیولوژی تکوینی را پوشش می‌دهد که نحوه دفع دارو را در گروه‌های سنی کودکان — نوزاد، شیرخوار، کودک و نوجوان — شکل می‌دهد، از جمله بلوغ آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و عملکرد کلیه، تغییرات در ترکیب بدن و اتصال پروتئین، و پیامدهای آن برای پیش‌بینی مواجهه با دارو. این یک مرور کلی مرجع از فارماکولوژی تکوینی است و دستورالعمل‌های دوز یا درمان کودکان را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و عملکرد کلیه چگونه از بدو تولد تا نوجوانی بالغ می‌شوند؟
• چرا ترکیب بدن (آب، چربی و اتصال پروتئین) در سنین مختلف، حجم توزیع دارو را تغییر می‌دهد؟
• چه زمانی می‌توان مواجهه کودکان را از بزرگسالان استخراج کرد و چه زمانی مطالعات اختصاصی کودکان مورد نیاز است؟
• پایش درمانی دارو در مواردی که فارماکوکینتیک کودکان بسیار متغیر است، چه نقشی ایفا می‌کند؟

Key concepts

• فارماکولوژی تکوینی (تکوین نحوه دفع دارو)
• طبقه‌بندی سنی کودکان (نوزاد، شیرخوار، کودک، نوجوان)
• بلوغ سیتوکروم P450 و سایر آنزیم‌ها
• کلیرانس کلیوی وابسته به سن
• ترکیب بدن و حجم توزیع
• اتصال پروتئین پلاسما در نوزادان
• پایش درمانی دارو در نوزادان

Mechanisms

دفع دارو در کودکان توسط سیستم‌های اندامی کنترل می‌شود که در زمان‌بندی‌های متمایز بالغ می‌شوند. کرنز و همکارانش توضیح می‌دهند که چگونه pH معده، تخلیه معده و انتقال روده‌ای بر جذب خوراکی در اوایل زندگی تأثیر می‌گذارند؛ چگونه نسبت نسبتاً بزرگ‌تر آب بدن و اتصال کمتر پروتئین پلاسما، حجم توزیع بسیاری از داروها را در نوزادان افزایش می‌دهد؛ چگونه آنزیم‌های اصلی متابولیزه‌کننده دارو الگوهای تکوینی مشخصی را دنبال می‌کنند، به طوری که برخی مسیرها در بدو تولد نابالغ هستند و برخی دیگر به طور موقت از فعالیت بزرگسالان در دوران کودکی فراتر می‌روند؛ و چگونه فیلتراسیون گلومرولی و عملکرد توبولی به شدت در طول هفته‌ها تا ماه‌های اول زندگی افزایش می‌یابد. از آنجا که این فرآیندها به سرعت تغییر می‌کنند و بین افراد متفاوت هستند، پیش‌بینی مواجهه برای داروهای با شاخص درمانی باریک می‌تواند دشوار باشد؛ توو و همکارانش نشان می‌دهند که چگونه پایش درمانی دارو برای فردی‌سازی مواجهه با آمینوگلیکوزید در نوزادان استفاده می‌شود. رولند و توزر اصول فارماکوکینتیک را ارائه می‌دهند که این تغییرات بلوغی را به غلظت‌های مورد انتظار دارو مرتبط می‌کند.

Clinical relevance

فارماکولوژی تکوینی زیربنای خوانش انتقادی اطلاعات دارویی کودکان است، که بخش زیادی از آن از بزرگسالان استخراج شده است زیرا کودکان در آزمایشات کمتر مورد بررسی قرار می‌گیرند. این موضوع توضیح می‌دهد که چرا داده‌ها و پایش‌های خاص سن مورد نیاز است و از ارزیابی شواهد حمایت می‌کند؛ این منبع دوزهای کودکان نیست و جایگزین راهنمایی بالینی کودکان نمی‌شود.

Epidemiology

از لحاظ تاریخی، بخش بزرگی از داروهای مورد استفاده در کودکان بدون برچسب یا بدون مجوز برای استفاده کودکان تجویز می‌شدند، که نشان‌دهنده کمبود مطالعات اختصاصی کودکان بود. برنامه‌های نظارتی که تحقیق در کودکان را الزامی یا تشویق می‌کنند، از آن زمان پایگاه شواهد را گسترش داده‌اند، اما شکاف‌ها همچنان باقی است، به ویژه برای نوزادان.

History

فارماکولوژی مدرن کودکان تا حدی توسط فجایع اواسط قرن بیستم شکل گرفت، از جمله «سندرم نوزاد خاکستری» ناشی از کلرامفنیکل، که نشان داد متابولیسم نابالغ می‌تواند دوز مناسب برای بزرگسالان را به دوزی سمی تبدیل کند. این درس‌ها منجر به این شناخت شد که نحوه دفع دارو با افزایش سن بالغ می‌شود و بعدها، چارچوب‌های نظارتی با هدف اطمینان از مطالعه داروهای مورد استفاده در کودکان، در خود کودکان.

Debates

تا چه حد می‌توان داده‌های بزرگسالان و کودکان بزرگ‌تر را به کودکان کوچک‌تر و نوزادان تعمیم داد؟

تعمیم می‌تواند بار آزمایشات کودکان را کاهش دهد، اما بلوغ سریع و نامنظم آنزیم‌ها و عملکرد کلیه — که در نوزادان بارزتر است — میزان اطمینان از کاربرد مواجهه بزرگسالان یا کودکان بزرگ‌تر را محدود می‌کند، و تعادل مناسب همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Daniel Touw

Seminal works

• kearns-2003
• touw-2009

Frequently asked questions

چرا کودکان در فارماکولوژی «بزرگسالان کوچک نیستند» توصیف می‌شوند؟

زیرا اندام‌هایی که داروها را جذب، متابولیزه و دفع می‌کنند، با سرعت‌های متفاوتی در طول دوران کودکی بالغ می‌شوند، تفاوت‌های خاص سنی در نحوه دفع دارو را نمی‌توان صرفاً با مقیاس‌بندی دوز بزرگسالان به وزن بدن کودک بازتولید کرد.

چرا بسیاری از داروهای مورد استفاده در کودکان بدون برچسب (off-label) هستند؟

کودکان از لحاظ تاریخی در آزمایشات بالینی کمتر مورد بررسی قرار گرفته‌اند، بنابراین برای بسیاری از داروها مطالعات اختصاصی کودکان وجود نداشت؛ برنامه‌های نظارتی از آن زمان به دنبال افزایش تحقیقات کودکان بوده‌اند، اگرچه شکاف‌ها همچنان باقی است.