فارماکوژنومیک در بارداری و شیردهی

فارماکوژنومیک در بارداری و شیردهی به بررسی چگونگی تعامل تغییرات ارثی در پاسخ به دارو با سازگاری‌های فیزیولوژیکی عمیق دوره پری‌ناتال می‌پردازد. بارداری جذب، توزیع و به ویژه متابولیسم دارو را تغییر می‌دهد — فعالیت چندین آنزیم سیتوکروم P450 در طول بارداری به طور قابل توجهی تغییر می‌کند — و فرد دومی که از نظر ژنتیکی متفاوت است، یعنی جنین، از طریق جفت در معرض دارو قرار می‌گیرد. این رشته چگونگی شکل‌گیری پاسخ دارویی توسط ژنوتیپ مادر، تغییرات ناشی از بارداری در فعالیت آنزیم‌ها، و قرار گرفتن جنین در معرض دارو را مطالعه می‌کند.

Definition

فارماکوژنومیک در بارداری و شیردهی مطالعه چگونگی تعامل عوامل تعیین‌کننده ارثی مادری (و در صورت لزوم، جنینی) پاسخ به دارو با سازگاری‌های فیزیولوژیکی بارداری و شیردهی برای شکل‌دهی به مواجهه و اثر دارو در مادر و جنین یا نوزاد شیرخوار است.

Scope

این مدخل تغییرات فارماکوکینتیک ناشی از بارداری، تعامل این تغییرات با فارماکوژن‌های مادری، و نقش مفهومی واحد مادر-جفت-جنین و انتقال به شیر مادر را پوشش می‌دهد. شواهد در این جمعیت محدود است و این مدخل موضوع را به عنوان یک مبحث روش‌شناختی و مفهومی، و نه به عنوان راهنمای دوز یا درمان، مورد بررسی قرار می‌دهد.

Core questions

• چگونه تغییرات ناشی از بارداری در فعالیت آنزیم‌ها با فارماکوژنوتیپ مادری برای تغییر مواجهه با دارو تعامل دارند؟
• چگونه واحد مادر-جفت-جنین رابطه ژنوتیپ به فنوتیپ را برای پاسخ به دارو پیچیده می‌کند؟
• چه عواملی انتقال دارو و متابولیت‌ها را از طریق جفت و به شیر مادر کنترل می‌کنند؟
• چرا شواهد فارماکوژنومیک در این جمعیت بسیار محدود است و پیامدهای آن برای تفسیر چیست؟

Key concepts

• تغییر فارماکوکینتیک ناشی از بارداری
• تغییرات بارداری در فعالیت سیتوکروم P450
• واحد مادر-جفت-جنین
• انتقال داروی جفتی
• انتقال به شیر مادر
• کمبود شواهد در بارداری

Mechanisms

بارداری دفع دارو را از طریق افزایش حجم پلاسما و آب بدن، تغییر اتصال به پروتئین، افزایش کلیرانس کلیوی، و تغییرات وابسته به بارداری در فعالیت آنزیم‌های کبدی و روده‌ای تغییر می‌دهد، به طوری که برخی از آنزیم‌های سیتوکروم P450 با پیشرفت بارداری القا شده و برخی دیگر کاهش می‌یابند. این تغییرات فیزیولوژیکی بر روی فارماکوژنوتیپ ژرم‌لاین مادر قرار می‌گیرند، بنابراین فنوتیپ پاسخ دارویی مشاهده شده هم ظرفیت آنزیمی ارثی و هم بیان تعدیل‌شده آن آنزیم‌ها توسط بارداری را منعکس می‌کند. داروها و متابولیت‌های فعال همچنین می‌توانند از جفت عبور کرده و به جنین برسند، که سیستم‌های آنزیمی در حال رشد و از نظر ژنتیکی متمایز خود جنین سپس بر روی آنها عمل می‌کنند، و داروهای لیپوفیلیک ممکن است در طول شیردهی وارد شیر مادر شوند. اثر ترکیبی یک سیستم مادر-جنین است که در آن تفسیر یک ژنوتیپ مادری واحد مستلزم در نظر گرفتن مرحله بارداری، انتقال جفتی، و پس از تولد، مواجهه از طریق شیردهی است.

Clinical relevance

این موضوع به پزشکان و کارآموزان کمک می‌کند تا درک کنند چرا تفسیر فارماکوژنومیک در بیماران باردار و شیرده باید فیزیولوژی وابسته به بارداری و مواجهه جنین یا نوزاد را در نظر بگیرد. این یک مرجع آموزشی است که چگونگی تولید و استدلال در مورد شواهد پاسخ دارویی پری‌ناتال را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی در مورد دوز یا درمان نیست.

Epidemiology

افراد باردار و شیرده دارای توزیع عمومی جمعیت از واریانت‌های فارماکوژن هستند، اما آنها به طور سیستماتیک در تحقیقات فارماکولوژیک کمتر مورد بررسی قرار می‌گیرند، بنابراین شواهد مستقیم فارماکوژنومیک در بارداری نسبت به سایر جمعیت‌ها اندک است.

Evidence & guidelines

از آنجا که افراد باردار و شیرده معمولاً از کارآزمایی‌ها حذف می‌شوند، راهنمایی فارماکوژنومیک خاص بارداری محدود است، و توصیه‌ها معمولاً از بزرگسالان غیرباردار استخراج می‌شوند، در حالی که تغییرات مستند ناشی از بارداری در فعالیت آنزیم‌ها در نظر گرفته می‌شود. PharmGKB و کنسرسیوم‌ها پایگاه داده گسترده‌تر شواهد ژن-دارو را مدیریت می‌کنند.

History

فارماکولوژی بالینی در بارداری مدت‌ها بر اجتناب و احتیاط به دلیل خطر تراتوژنیک و داده‌های محدود تأکید داشت. کارهای مکانیکی نشان داد که بارداری به طور سیستماتیک دفع دارو را تغییر می‌دهد، از جمله تغییرات خاص آنزیمی در متابولیسم، و با توسعه فارماکوژنومیک مشخص شد که تغییرات ارثی باید در برابر این تغییرات بارداری و در برابر مواجهه جنینی و شیردهی تفسیر شوند، که یک زیرشاخه متمایز اما با شواهد محدود را تعریف می‌کند.

Debates

چگونه باید توصیه‌های فارماکوژنومیک را در شرایطی که داده‌های بارداری کمیاب است، اعمال کرد؟

افراد باردار و شیرده عمدتاً از تحقیقات فارماکوژنومیک حذف می‌شوند، بنابراین چگونگی و نحوه استخراج توصیه‌های ژن-دارو برای افراد غیرباردار به بارداری، با توجه به تغییرات مستند بارداری در فعالیت آنزیم‌ها، یک مشکل حل‌نشده در زمینه شواهد و اخلاق است.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

آیا بارداری نحوه رفتار یک ژنوتیپ پاسخ به دارو را تغییر می‌دهد؟

خود ژنوتیپ تغییر نمی‌کند، اما بارداری فعالیت چندین آنزیم متابولیزه‌کننده دارو را در طول بارداری تغییر می‌دهد، بنابراین همان ژنوتیپ مادری می‌تواند در نقاط مختلف بارداری به مواجهه دارویی متفاوتی منجر شود.

چرا شواهد فارماکوژنومیک در بارداری بسیار محدود است؟

افراد باردار و شیرده معمولاً به دلایل ایمنی از مطالعات دارویی و فارماکوژنومیک حذف می‌شوند، بنابراین شواهد مستقیم اندک است و راهنمایی اغلب از بزرگسالان غیرباردار استخراج می‌شود.