واکنش‌های جانبی شدید مرتبط با HLA

برخی واکنش‌های جانبی شدید و با واسطه ایمنی داروها، ارتباط قوی با آلل‌های خاص آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) دارند. این آلل‌ها، که مولکول‌هایی را کد می‌کنند که پپتیدها و مولکول‌های کوچک را به سلول‌های T ارائه می‌دهند، حاملان خود را مستعد واکنش‌هایی مانند سندرم‌های حساسیت دارویی و واکنش‌های پوستی شدید می‌کنند و آن‌ها را به یکی از قابل‌اجراترین نمونه‌های بالینی در فارماکوژنومیک تبدیل می‌کنند.

Definition

واکنش‌های جانبی شدید مرتبط با HLA، واکنش‌های ایمنی ناشی از دارو هستند که خطر آن‌ها به شدت توسط حمل آلل‌های خاص HLA کلاس I یا کلاس II تعیین می‌شود که دارو یا متابولیت آن را به سلول‌های T ارائه می‌دهند.

Scope

این موضوع به بررسی ارتباطات اصلی HLA-دارو و مدل ایمونولوژیکی که آن‌ها را توضیح می‌دهد می‌پردازد: چگونه یک آلل HLA می‌تواند خطر نسبی بالایی را برای یک واکنش خاص به یک داروی خاص ایجاد کند. این موضوع به ارتباطات برجسته برای آباکاویر، کاربامازپین و آلوپورینول، تنوع آلل‌های خطر در جمعیت‌ها و شواهد حمایت‌کننده از غربالگری پیش‌بینی‌کننده می‌پردازد. این یک مرجع آموزشی است و دستورالعمل‌های آزمایش یا تجویز را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام آلل‌های HLA به طور قوی با کدام واکنش‌های دارویی مرتبط هستند؟
• چگونه یک مولکول HLA شناسایی یک داروی مولکول کوچک را واسطه می‌کند؟
• چرا همان آلل‌ها خطرات متفاوتی را در سطح جمعیت در میان اجداد مختلف ایجاد می‌کنند؟
• چه شواهدی از غربالگری برای یک جفت HLA-دارو خاص حمایت می‌کند؟

Key concepts

• محدودیت HLA کلاس I و کلاس II
• HLA-B*57:01 و حساسیت به آباکاویر
• HLA-B*15:02 و سندرم استیونز-جانسون ناشی از کاربامازپین
• HLA-B*58:01 و واکنش‌های پوستی شدید آلوپورینول
• ارزش پیش‌بینی‌کننده منفی و مثبت غربالگری
• فراوانی آلل‌های خاص جمعیت

Key theories

مدل‌های رپرتوار تغییر یافته / تعامل فارماکولوژیک ارائه دارو محدود شده توسط HLA

مکانیسم‌های پیشنهادی توضیح می‌دهند که چگونه یک آلل HLA پاسخ سلول T اختصاصی دارو را تحریک می‌کند: یک دارو یا متابولیت ممکن است در شیار اتصال پپتید HLA متصل شود و رپرتوار پپتید خودی نمایش داده شده را تغییر دهد، یا به صورت غیرکووالانسی با HLA و گیرنده سلول T تعامل داشته باشد؛ ارتباط آباکاویر-HLA-B*57:01 نمونه‌ای برای اتصال اختصاصی آلل است.

Mechanisms

مولکول‌های HLA پپتیدها را به سلول‌های T به عنوان بخشی از نظارت ایمنی طبیعی ارائه می‌دهند. در واکنش‌های دارویی مرتبط با HLA، یک آلل خاص می‌تواند یک دارو یا متابولیت واکنش‌پذیر آن را در خود جای دهد، یا با اتصال در شیار اتصال پپتید و تغییر رپرتوار پپتیدهای خودی نمایش داده شده، یا با تعامل مستقیم با مولکول HLA و گیرنده سلول T. این امر یک پاسخ سلول T سیتوتوکسیک اختصاصی دارو ایجاد می‌کند که باعث آسیب بافتی می‌شود، که بیشتر در پوست و مخاط قابل مشاهده است. اختصاصیت دقیق این تعاملات توضیح می‌دهد که چرا یک آلل واحد می‌تواند خطر نسبی بالایی را برای واکنش به یک دارو ایجاد کند در حالی که برای سایر داروها بی‌اهمیت است.

Clinical relevance

ارتباطات HLA-دارو از جمله معدود یافته‌های فارماکوژنومیک با اندازه اثر کافی بالا برای اطلاع‌رسانی استراتژی‌های آزمایش قبل از تجویز هستند و نشان می‌دهند که چگونه ژنوتیپ با سمیت جدی دارو مرتبط است. این مدخل ارتباطات و پایه شواهد آن‌ها را برای ارزیابی آموزشی توضیح می‌دهد؛ تصمیم‌گیری در مورد آزمایش یا تجویز به عهده پزشکان و بر اساس دستورالعمل‌های محلی فعلی است و خارج از حیطه این مدخل است.

Epidemiology

قدرت و ارزش بالینی یک ارتباط HLA-دارو به فراوانی آلل در جمعیت بستگی دارد. HLA-B*15:02 در چندین جمعیت آسیای جنوب شرقی و شرقی شایع است و در اروپایی‌ها نادر است، بنابراین خطر سندرم استیونز-جانسون مرتبط با کاربامازپین و ارزش غربالگری بر این اساس متفاوت است. حمل HLA-B*57:01 زمینه ساز حساسیت به آباکاویر در جمعیت‌ها است و HLA-B*58:01 با واکنش‌های پوستی شدید ناشی از آلوپورینول مرتبط است، با فراوانی بالاتر در برخی گروه‌های آسیایی.

Evidence & guidelines

شواهد شامل مطالعات کشف مورد-شاهدی و حداقل یک کارآزمایی غربالگری تصادفی است: PREDICT-1 نشان داد که غربالگری آینده‌نگر HLA-B*57:01 حساسیت به آباکاویر تایید شده ایمونولوژیکی را از بین برد. کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی دستورالعمل‌هایی را برای ژنوتیپ HLA و کاربامازپین/اگزکاربازپین صادر کرده است که این ارتباطات را به توصیه‌های ساختاریافته‌ای تبدیل می‌کند که خارج از توصیه‌های فردی ارائه شده در اینجا هستند.

History

این رشته با کشف مورد-شاهدی در سال 2002 آغاز شد که HLA-B*57:01 با حساسیت به آباکاویر مرتبط بود، و تقریباً بلافاصله پس از آن شناسایی HLA-B*15:02 به عنوان نشانگر سندرم استیونز-جانسون ناشی از کاربامازپین و HLA-B*58:01 برای واکنش‌های آلوپورینول در سال‌های 2004-2005 صورت گرفت. سپس کارآزمایی PREDICT-1 در سال 2008 شواهد تصادفی را ارائه داد که غربالگری می‌تواند از یک واکنش شدید جلوگیری کند و آزمایش HLA را به عنوان مدلی برای فارماکوژنومیک قابل اجرا تثبیت کرد.

Debates

چگونه آستانه‌های غربالگری باید فراوانی آلل در جمعیت را در نظر بگیرند؟

از آنجا که فراوانی آلل‌های خطر در میان اجداد مختلف بسیار متفاوت است، تعداد افراد مورد نیاز برای آزمایش و مقرون به صرفه بودن غربالگری بر اساس جمعیت متفاوت است، و توصیه‌ها باید بین ارزش پیش‌بینی‌کننده منفی بالا و ارزش پیش‌بینی‌کننده مثبت متوسط تعادل برقرار کنند.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

چرا یک آلل HLA فقط به یک دارو مستعد واکنش است؟

زیرا مولکول HLA باید به طور فیزیکی آن داروی خاص یا متابولیت آن را در خود جای دهد تا آن را به سلول‌های T ارائه دهد؛ تطابق ساختاری اختصاصی دارو است، بنابراین یک آلل معین معمولاً خطر را برای یک یا چند دارو ایجاد می‌کند نه همه داروها.

آیا حمل یک آلل خطر به معنای قطعی بودن واکنش است؟

خیر. بیشتر ارتباطات دارای ارزش پیش‌بینی‌کننده منفی بالایی هستند، بنابراین عدم وجود آلل تا حد زیادی خطر را رد می‌کند، اما تنها اقلیتی از حاملان در معرض دارو واقعاً واکنش را نشان می‌دهند، بنابراین ارزش پیش‌بینی‌کننده مثبت بسیار پایین‌تر است.