مبنای ژنتیکی پاسخ به دارو

مبنای ژنتیکی پاسخ به دارو، مطالعه چگونگی تأثیر تفاوت‌های ارثی در DNA یک فرد بر نحوه پردازش و واکنش او به داروها است. تنوع در ژن‌هایی که آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها و اهداف دارویی را کد می‌کنند، به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا دوز یکسان از یک داروی مشابه می‌تواند در یک بیمار مؤثر، در دیگری بی‌اثر و در سومی سمی باشد. این حوزه که از لحاظ تاریخی فارماکوژنتیک نامیده می‌شود، مبنای مفهومی را فراهم می‌کند که فارماکوژنومیک و تجویز شخصی‌سازی‌شده بر آن بنا شده‌اند.

Definition

مبنای ژنتیکی پاسخ به دارو به تنوع ارثی DNA - عمدتاً پلی‌مورفیسم‌های تک‌نوکلئوتیدی، درج‌ها، حذف‌ها، تغییرات تعداد کپی، و هاپلوتایپ‌هایی که تشکیل می‌دهند - اشاره دارد که به تفاوت‌های بین‌فردی در جذب، توزیع، متابولیسم، دفع، اثربخشی و سمیت دارو کمک می‌کند.

Scope

این حوزه خواننده را با جزء ارثی پاسخ به دارو آشنا می‌کند: دسته‌های اصلی فارماکوژن‌ها (آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، ناقل‌ها، اهداف و جایگاه‌های مرتبط با ایمنی)، چگونگی تبدیل پلی‌مورفیسم ژنتیکی به تفاوت‌های قابل اندازه‌گیری در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک، و چگونگی نگاشت ژنوتیپ به فنوتیپ پیش‌بینی‌شده. این مفاهیم را به عنوان مفاهیم مرجع در ژنتیک پزشکی، نه به عنوان دستورالعمل‌های تجویز، چارچوب‌بندی می‌کند و به موضوعات دقیق‌تر زیرمجموعه آن اشاره دارد.

Sub-topics

• نام‌گذاری آللی و هاپلوتایپینگ
• جفت‌های ژن-داروی قابل اقدام
• پلی‌مورفیسم ژنتیکی و متابولیسم داروها
• تغییرات ژنتیکی در اهداف دارویی
• فنوتیپ‌های متابولایزر

Core questions

• کدام ژن‌ها و واریانت‌های ژنتیکی بر نحوه پردازش و پاسخ یک فرد به یک داروی خاص تأثیر می‌گذارند؟
• چگونه تنوع ارثی از ژنوتیپ به فنوتیپ فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک تبدیل می‌شود؟
• چرا اثربخشی دارو و خطر واکنش‌های نامطلوب بین افراد و در سراسر جمعیت‌ها متفاوت است؟
• چه نسبتی از تغییرپذیری در پاسخ به دارو ارثی است در مقابل محیطی؟

Key concepts

• فارماکوژن (آنزیم متابولیزه‌کننده دارو، ناقل، هدف، جایگاه ایمنی)
• پلی‌مورفیسم ژنتیکی و هاپلوتایپ
• پیش‌بینی ژنوتیپ به فنوتیپ
• تنوع فارماکوکینتیک در مقابل فارماکودینامیک
• وراثت‌پذیری پاسخ به دارو
• تفاوت‌های جمعیتی و اجدادی در فراوانی آلل
• تعیین‌کننده‌های تک‌ژنی در مقابل چندژنی پاسخ

Mechanisms

تنوع ارثی بر پاسخ به دارو در دو محور کلی تأثیر می‌گذارد. تنوع فارماکوکینتیک زمانی ایجاد می‌شود که پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های مربوط به آنزیم‌های متابولیزه‌کننده (مانند خانواده سیتوکروم P450) یا ناقل‌های غشایی، میزان داروی فعال که به محل اثر خود می‌رسد و مدت زمان آن را تغییر می‌دهند. تنوع فارماکودینامیک زمانی ایجاد می‌شود که واریانت‌ها در هدف مولکولی دارو، یا در مسیرهای سیگنالینگ پایین‌دستی و شناسایی ایمنی، میزان اثر بیولوژیکی را در یک غلظت معین تغییر می‌دهند. هم واریانت‌های تک‌تأثیرگذار بالا (صفات تک‌ژنی) و هم اثرات کوچک ترکیبی بسیاری از جایگاه‌ها (صفات چندژنی) نقش دارند، و همان پیامد عملکردی می‌تواند از واریانت‌های مختلف در یک ژن مشابه ناشی شود.

Clinical relevance

درک مبنای ژنتیکی پاسخ به دارو بخشی از منطق آزمایش فارماکوژنومیک و تجویز شخصی‌سازی‌شده است و به توضیح الگوهای مشاهده‌شده شکست درمان و واکنش‌های نامطلوب دارویی کمک می‌کند. به عنوان یک حوزه مرجع، چگونگی مفهوم‌سازی و مطالعه تنوع ارثی را توصیف می‌کند؛ اما قوانین دوزینگ یا توصیه‌های درمانی فردی را ارائه نمی‌دهد، که این موارد حوزه دستورالعمل‌های بالینی معتبر است که توسط پزشکان واجد شرایط اعمال می‌شود.

Epidemiology

واکنش‌های نامطلوب دارویی علت قابل توجهی برای بستری شدن در بیمارستان و موربیدیتی بیماران بستری هستند، و بخشی از این بار به تنوع تحت تأثیر ژنتیک در پردازش دارو و پاسخ ایمنی نسبت داده می‌شود. فراوانی واریانت‌های فارماکوژنتیکی مرتبط بالینی بین جمعیت‌های اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است، به همین دلیل داده‌های فراوانی آلل و ژنتیک جمعیت جزء لاینفک این حوزه هستند.

History

این حوزه با مشاهدات اواسط قرن بیستم آغاز شد که صفاتی مانند استیلاسیون آهسته ایزونیازید و کمبود سودوکولین‌استراز در خانواده‌ها مشاهده می‌شد و واکنش‌های دارویی غیرعادی را پیش‌بینی می‌کرد، کاری که توسط ورنر کالو تحت عنوان فارماکوژنتیک جمع‌بندی شد. با تکمیل پروژه ژنوم انسان و بلوغ ژنوتیپینگ، این رشته به فارماکوژنومیک گسترش یافت، که توسط ایوانز و رلینگ به عنوان ترجمه ژنومیک عملکردی به درمان‌های منطقی بازتعریف شد، و بعدها در تلاش‌های پیاده‌سازی بالینی تثبیت شد.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

تفاوت بین فارماکوژنتیک و فارماکوژنومیک چیست؟

فارماکوژنتیک به طور سنتی به مطالعه ژن‌های منفرد (اغلب یک آنزیم) و تأثیر آن‌ها بر پاسخ به دارو اشاره دارد، در حالی که فارماکوژنومیک مطالعه گسترده‌تر و در سطح ژنوم بسیاری از ژن‌ها و واریانت‌هایی را توصیف می‌کند که بر نحوه عملکرد داروها تأثیر می‌گذارند؛ این اصطلاحات اکنون اغلب به جای یکدیگر استفاده می‌شوند.

آیا ژنتیک به طور کامل نحوه پاسخ یک فرد به دارو را تعیین می‌کند؟

خیر. تنوع ارثی یک عامل مهم است، اما سن، عملکرد اندام، سایر داروها، بیماری، رژیم غذایی و پایبندی نیز پاسخ به دارو را شکل می‌دهند، بنابراین ژنوتیپ به جای تضمین یک نتیجه، تمایلات را پیش‌بینی می‌کند.