عوارض جانبی داروها و فارماکوژنومیک
عوارض جانبی داروها پاسخهای ناخواسته و مضر به داروهایی هستند که در دوزهای معمول تجویز میشوند و سهم قابل توجهی از بستری شدن در بیمارستان و موربیدیتی بیماران بستری را تشکیل میدهند. فارماکوژنومیک به بررسی این موضوع میپردازد که چگونه تغییرات ارثی در ژنهای کنترلکننده متابولیسم، انتقال، اهداف و شناسایی ایمنی داروها، شکلدهنده افرادی است که این واکنشها را تجربه میکنند و توضیحی ژنتیکی برای برخی واکنشها ارائه میدهد که زمانی غیرقابل پیشبینی تلقی میشدند.
Definition
عوارض جانبی داروها و فارماکوژنومیک مطالعه چگونگی مشارکت تغییرات ژنتیکی در پاسخهای مضر و ناخواسته به داروها است که شامل واکنشهای وابسته به دوز (نوع A) و واکنشهای ایدئوسینکراتیک یا با واسطه ایمنی (نوع B) و عوامل ارثی مؤثر بر خطر آنها میشود.
Scope
این حوزه خواننده را با تقاطع ایمنی داروها و ژنتیک انسانی آشنا میکند: بار و طبقهبندی عوارض جانبی داروها، آللهای HLA که مستعدکننده واکنشهای شدید با واسطه ایمنی هستند، واریانتهای ژنی فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک که مواجهه و اثر را تغییر میدهند، واکنشهای ایدئوسینکراتیک، تداخلات دارویی-دارویی تعدیلشده توسط ژنوتیپ، و نقش متابولیتهای فعال شیمیایی. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع در مورد چگونگی مشارکت عوامل ژنتیکی در سمیت دارویی است و راهنمایی برای تجویز یا مدیریت بیمار فردی نیست.
Sub-topics
Core questions
- کدام عوارض جانبی داروها دارای مبنای ژنتیکی قابل شناسایی هستند و کدام یک بدون توضیح باقی میمانند؟
- چگونه آللهای HLA و واریانتهای آنزیمهای متابولیزهکننده دارو خطر واکنشهای خاص را افزایش میدهند؟
- چه زمانی اطلاعات ژنتیکی میتواند به طور معنیداری سمیت وابسته به دوز را از سمیت ایدئوسینکراتیک جدا کند؟
- چگونه متابولیتهای واکنشزا و فعالسازی ایمنی، ژنوتیپ را به آسیب بالینی مرتبط میکنند؟
Key concepts
- واکنشهای جانبی نوع A (وابسته به دوز) در مقابل نوع B (ایدئوسینکراتیک)
- تغییرات ژنتیکی فارماکوکینتیک در مقابل فارماکودینامیک
- واکنشهای با واسطه ایمنی مرتبط با HLA
- تشکیل متابولیت واکنشزا و بیواکتیواسیون
- تداخلات دارویی-دارویی تعدیلشده توسط ژنوتیپ
- غربالگری ژنتیکی پیشبینیکننده و اجرای بالینی
Mechanisms
مشارکتهای ژنتیکی در عوارض جانبی داروها از طریق چندین مسیر عمل میکنند. واریانتها در آنزیمهای متابولیزهکننده دارو و ناقلها، مواجهه سیستمیک را تغییر میدهند، به طوری که متابولیزهکنندههای ضعیف، داروی اصلی یا متابولیتهای فعال را انباشته کرده و سمیت وابسته به غلظت را ایجاد میکنند، در حالی که متابولیزهکنندههای فوقسریع ممکن است متابولیت فعال اضافی تولید کنند. واریانتها در اهداف دارویی، حساسیت فارماکودینامیک را تغییر میدهند. یک مسیر ایمنی متمایز شامل آللهای آنتیژن لکوسیت انسانی (HLA) است که داروهای خاص یا متابولیتهای آنها را به سلولهای T ارائه میدهند و حساسیت مفرط شدید را تحریک میکنند. بسیاری از واکنشهای جدی نیز به بیواکتیواسیون یک دارو به یک متابولیت فعال شیمیایی بستگی دارند که پروتئینها را هاپتنه میکند یا باعث استرس اکسیداتیو میشود و متابولیسم، شناسایی ایمنی و آسیب بافتی را به هم پیوند میدهد.
Clinical relevance
عوارض جانبی داروها یک علت اصلی و تا حدی قابل پیشگیری از آسیب به بیمار هستند و دانش فارماکوژنومیک چندین واکنش را که زمانی ایدئوسینکراتیک نامیده میشدند، به عنوان قابل پیشبینی ژنتیکی بازتعریف کرده است. این حوزه به خوانندگان کمک میکند تا بفهمند چرا برخی بیماران در معرض خطر ژنتیکی بالاتری قرار دارند و چگونه شواهد غربالگری پیشبینیکننده تولید و ارزیابی میشود؛ این حوزه مکانیسمها و شواهد را توصیف میکند و جایگزینی برای قضاوت بالینی، تصمیمات تجویز یا مراقبت فردی نیست.
Epidemiology
عوارض جانبی داروها شایع هستند: یک مطالعه آیندهنگر بزرگ در بریتانیا تقریباً ۱ از هر ۱۶ بستری شدن در بیمارستان را به یک واکنش جانبی دارویی نسبت داد که بیشتر آنها حداقل تا حدی قابل اجتناب تلقی شدند. واکنشهای شدید با منشأ ژنتیکی، مانند حساسیت مفرط به آباکاویر یا واکنشهای پوستی شدید ناشی از کاربامازپین، به صورت فردی کمتر شایع هستند اما موربیدیتی و مرگ و میر بالایی دارند و شیوع آللهای خطر مرتبط در بین جمعیتهای اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است.
Evidence & guidelines
شواهد در این زمینه از برآوردهای کوهورت آیندهنگر از بار کلی واکنشهای جانبی تا کارآزماییهای غربالگری تصادفی مانند PREDICT-1 متغیر است که نشان داد غربالگری آیندهنگر HLA-B*57:01 حساسیت مفرط به آباکاویر را کاهش میدهد. کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (CPIC) دستورالعملهای بازبینیشده توسط همتایان را منتشر میکند که ارتباطات ژن-دارو تأیید شده را به توصیههای ساختاریافته ترجمه میکند و نشان میدهد که چگونه یافتههای ژنتیکی به سمت عمل پیش میروند در حالی که در اینجا خارج از محدوده مشاوره فردی باقی میمانند.
History
شناخت این که برخی واکنشهای دارویی ارثی هستند از فارماکوژنتیک اواسط قرن بیستم نشأت گرفت، اما ترکیب مدرن با ایمنی داروها با مطالعات انجمن ژنوم-گسترده و HLA در دهه ۲۰۰۰ میلادی آغاز شد. شناسایی HLA-B*57:01 برای حساسیت مفرط به آباکاویر و HLA-B*15:02 برای سندرم استیونز-جانسون ناشی از کاربامازپین، و به دنبال آن کارآزمایی غربالگری PREDICT-1، ثابت کرد که آزمایش ژنتیکی میتواند از واکنشهای شدید خاص جلوگیری کند و دستورالعملهای اجرایی را تسریع بخشید.
Debates
- غربالگری ژنتیکی قبل از تجویز دارو تا چه حد باید اعمال شود؟
- غربالگری برای چند جفت ژن-دارو با تأثیر بالا مقرون به صرفه و توصیه شده است، اما گسترش آزمایشهای روتین به بسیاری از ارتباطات، سؤالاتی را در مورد ارزش پیشبینیکننده، تفاوتهای فراوانی آللهای اجدادی و هزینه اجرا مطرح میکند.
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- آیا همه عوارض جانبی داروها ژنتیکی هستند؟
- خیر. بسیاری از واکنشها وابسته به دوز هستند یا به سن، عملکرد اندام و داروهای همزمان بستگی دارند. فارماکوژنومیک زیرمجموعه معنیداری را توضیح میدهد، به ویژه برخی واکنشهای شدید با واسطه ایمنی و مرتبط با متابولیسم، اما این تنها یکی از چندین عامل مؤثر است.
- فارماکوژنومیک در اینجا چه تفاوتی با فارماکوژنتیک دارد؟
- فارماکوژنتیک به طور سنتی به اثرات تکژنی بر پاسخ دارویی اشاره دارد، در حالی که فارماکوژنومیک دیدگاهی ژنوم-گسترده دارد؛ در زمینه واکنشهای جانبی، این اصطلاحات اغلب به جای یکدیگر برای توصیف چگونگی تأثیر تغییرات ارثی بر سمیت دارویی استفاده میشوند.