پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی و پاسخ به دارو

پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی، تغییرات ارثی رایج در توالی DNA هستند که با فراوانی قابل توجهی در یک جمعیت رخ می‌دهند. هنگامی که چنین تغییراتی در ژن‌هایی قرار می‌گیرند که بر نحوه پردازش یا عملکرد یک دارو تأثیر می‌گذارند، می‌توانند تفاوت‌های قابل اندازه‌گیری و گاهی اوقات بزرگی را در پاسخ به دارو ایجاد کنند — از از دست دادن اثربخشی تا افزایش خطر سمیت. این موضوع به چگونگی تبدیل پلی‌مورفیسم به پاسخ متغیر به دارو و چرایی اهمیت آن در فارماکوژنومیک می‌پردازد.

Definition

پلی‌مورفیسم ژنتیکی یک واریانت توالی DNA است که در بیش از یک کسر جزئی تعریف‌شده از یک جمعیت رخ می‌دهد؛ در فارماکولوژی زمانی اهمیت پیدا می‌کند که عملکرد یا بیان ژن‌هایی را که بر سرنوشت دارو یا اهداف مولکولی آن حاکم هستند، تغییر دهد و در نتیجه پاسخ به دارو را دگرگون سازد.

Scope

این مدخل به ماهیت پلی‌مورفیسم ژنتیکی (شامل پلی‌مورفیسم‌های تک‌نوکلئوتیدی، درج‌ها و حذف‌ها، و تغییرات تعداد کپی)، تمایز بین واریانت‌هایی که بر فارماکوکینتیک دارو تأثیر می‌گذارند و آن‌هایی که بر فارماکودینامیک تأثیر می‌گذارند، و نحوه تفسیر یک ژنوتیپ به عنوان یک فنوتیپ پاسخ پیش‌بینی‌شده می‌پردازد. این یک مرجع روش‌شناختی و مفهومی است، نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چه نوع تغییرات ژنتیکی پاسخ به دارو را دگرگون می‌کنند؟
• چگونه یک واریانت در یک آنزیم متابولیزه‌کننده، ناقل یا هدف دارویی، اثر مشاهده‌شده را تغییر می‌دهد؟
• چرا واریانت‌های یکسان برای داروهای مختلف پیامدهای متفاوتی دارند؟
• چگونه یک ژنوتیپ به یک فنوتیپ پاسخ پیش‌بینی‌شده ترجمه می‌شود؟

Key concepts

• پلی‌مورفیسم تک‌نوکلئوتیدی (SNP)
• تغییر تعداد کپی
• آلل و هاپلوتایپ
• نامگذاری آلل ستاره‌ای (*)
• پیش‌بینی ژنوتیپ به فنوتیپ
• واریانت‌های فارماکوکینتیک در مقابل فارماکودینامیک
• فراوانی آلل جزئی و تغییرات جمعیتی

Mechanisms

یک پلی‌مورفیسم می‌تواند از طریق چندین مسیر، پاسخ به دارو را تغییر دهد. واریانت‌ها در ژن‌هایی که آنزیم‌های متابولیزه‌کننده یا ناقل‌ها را کد می‌کنند، سرعت پاکسازی یا جذب دارو را تغییر می‌دهند و غلظت‌های سیستمیک و بافتی را دگرگون می‌سازند (یک اثر فارماکوکینتیک). واریانت‌ها در ژن‌هایی که اهداف دارویی یا اثرگذارنده‌های پایین‌دست را کد می‌کنند، پاسخی را که توسط یک غلظت معین تولید می‌شود، تغییر می‌دهند (یک اثر فارماکودینامیک). برخی واریانت‌ها شناسایی ایمنی را تغییر داده و مستعد واکنش‌های حساسیت مفرط هستند. آلل‌های عملکردی معمولاً با استفاده از یک نامگذاری ستاره-آلل (star-allele nomenclature) فهرست‌بندی می‌شوند و در دیپلوتایپ‌هایی ترکیب می‌شوند که به فنوتیپ‌های پیش‌بینی‌شده ترجمه می‌شوند — برای مثال، ظرفیت متابولیکی کاهش‌یافته یا افزایش‌یافته — که به نوبه خود انتظارات در مورد اثربخشی و سمیت را شکل می‌دهند (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

شناخت اینکه پلی‌مورفیسم‌های رایج می‌توانند پاسخ به دارو را تغییر دهند، به توضیح عدم پاسخ غیرمنتظره یا واکنش‌های نامطلوب کمک می‌کند و ارزیابی آگاهانه از ژنوتیپ را در فارماکولوژی بالینی تحریک می‌کند. این یک ماده مرجع است که چگونگی ارتباط واریانت با پاسخ را توصیف می‌کند؛ آزمایش یا دوز برای بیماران منفرد را تجویز نمی‌کند.

Epidemiology

پلی‌مورفیسم‌های فارماکوژنتیکی با اهمیت عملکردی گسترده هستند و بیشتر افراد چندین مورد از آن‌ها را حمل می‌کنند. فراوانی آلل‌ها بین جمعیت‌های اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است، بنابراین اهمیت بالینی یک واریانت معین — و نسبت افرادی که پیش‌بینی می‌شود پاسخ غیرمعمولی داشته باشند — به جمعیت مورد بررسی بستگی دارد (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

منابع و کنسرسیوم‌های منتخب، از جمله پایگاه دانش فارماکوژنومیک (PharmGKB) و کنسرسیوم پیاده‌سازی فارماکوژنتیک بالینی (CPIC)، شواهد مرتبط با پلی‌مورفیسم‌های خاص و پاسخ به دارو را جمع‌آوری و درجه‌بندی می‌کنند و تعیین می‌کنند که کدام جفت ژن-دارو از نظر بالینی قابل اقدام تلقی می‌شوند (Evans & McLeod, 2003).

History

شناخت اینکه تغییرات ارثی پاسخ به دارو را کنترل می‌کند، پیش از زیست‌شناسی مولکولی وجود داشته است، اما فهرست‌بندی سیستماتیک پلی‌مورفیسم‌ها با توالی‌یابی DNA و پروژه ژنوم انسان تسریع شد. سنتز سال 1999 ایوانز و رلینگ، مشاهدات فارماکوژنتیکی فردی را به عنوان بخشی از یک توضیح مکانیکی در سطح ژنوم از پاسخ متغیر به دارو بازتعریف کرد.

Debates

پیش‌بینی تک‌واریانتی در مقابل پیش‌بینی پلی‌ژنیک پاسخ به دارو

بسیاری از فارماکوژنتیک بر واریانت‌های فردی با تأثیر بالا متکی است، اما بسیاری از پاسخ‌های دارویی تحت تأثیر چندین واریانت با اثر کوچک هستند، و اینکه نمرات پلی‌ژنیک تا چه حد ارزش بالینی فراتر از واریانت‌های قابل اقدام منفرد اضافه می‌کنند، نامشخص است.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

چه چیزی یک واریانت DNA را به جای جهش، پلی‌مورفیسم می‌سازد؟

به طور قراردادی، یک واریانت زمانی پلی‌مورفیسم نامیده می‌شود که در یک جمعیت با فراوانی آلل جزئی تعریف‌شده‌ای رخ دهد؛ واریانت‌های نادرتر اغلب جهش نامیده می‌شوند، اگرچه مرز بین آن‌ها بیشتر یک مسئله قراردادی است تا بیولوژیکی.

آیا حمل یک واریانت فارماکوژنتیکی همیشه پاسخ من به یک دارو را تغییر می‌دهد؟

خیر. یک واریانت تنها برای داروهایی اهمیت دارد که نحوه عملکرد یا پردازش آن‌ها به ژن تحت تأثیر بستگی دارد، و اثر آن می‌تواند توسط دوز، سایر داروها، عملکرد اندام و عوامل ژنتیکی اضافی نیز تعدیل شود.