حساسیت ژنتیکی به سمیت
حساسیت ژنتیکی به سمیت بررسی میکند که چگونه تغییرات ارثی در ژنهایی که متابولیسم، انتقال و اهداف دارویی را کنترل میکنند، برخی افراد را در مقایسه با دیگران در برابر یک مواجهه مشابه، بسیار آسیبپذیرتر میسازد. دوز استانداردی که برای اکثر افراد بیخطر است، میتواند برای یک متابولیزهکننده ضعیف که عامل را به آرامی دفع میکند، سمی باشد، یا در فردی که فاقد آنزیم کلیدی است، سمزدایی نشود.
Definition
حساسیت ژنتیکی به سمیت، تغییر در آسیبپذیری نسبت به عوامل سمی است که از پلیمورفیسمهای ارثی در ژنهای کنترلکننده جذب، متابولیسم، انتقال و پاسخ هدف آن عوامل ناشی میشود، به طوری که ژنوتیپ، دوز داخلی مؤثر و خطر آسیب را شکل میدهد.
Scope
این موضوع به مبنای ژنتیکی حساسیت متفاوت به مواد سمی میپردازد – تغییرات در آنزیمهای متابولیزهکننده دارو مانند خانواده سیتوکروم P450، آنزیمهای کونژوگه کننده و ناقلها – و حوزه فارماکوژنتیک که آن را مطالعه میکند. این موضوع توضیح میدهد که چگونه فنوتیپهای متابولیزهکننده ارثی، مواجهه را به دوزهای داخلی و خطرات متفاوت تبدیل میکنند. این بخش مکانیسمها و شواهد را توصیف میکند و منبعی برای آزمایش ژنتیکی یا توصیههای تجویزی نیست.
Core questions
- چگونه تغییرات ارثی در آنزیمهای متابولیزهکننده، دوز داخلی تولید شده توسط یک مواجهه استاندارد را تغییر میدهد؟
- چرا یک دوز واحد میتواند برای اکثر افراد بیخطر باشد اما برای یک متابولیزهکننده ضعیف سمی باشد؟
- چگونه فنوتیپهای متابولیزهکننده تعریف شده توسط ژنوتیپ (ضعیف، متوسط، گسترده، فوقسریع) ایجاد میشوند و چه معنایی دارند؟
- چه زمانی حساسیت ارثی، به جای دوز، یک واکنش جانبی شدید را توضیح میدهد؟
Key concepts
- پلیمورفیسم فارماکوژنتیک
- تغییرات آنزیم سیتوکروم P450
- فنوتیپ متابولیزهکننده (ضعیف، متوسط، گسترده، فوقسریع)
- زیستفعالسازی در مقابل سمزدایی توسط ژنوتیپ
- واریانتهای ناقل و آنزیم کونژوگه کننده
- دوز داخلی وابسته به ژنوتیپ
Mechanisms
بسیاری از زنوبیوتیکها توسط آنزیمها و ناقلهایی که ژنهایشان پلیمورفیک هستند، اداره میشوند، بنابراین واریانتهای ارثی مختلف، مقادیر متفاوتی از فعالیت آنزیمی را تولید میکنند. در متابولیزهکنندههای ضعیف، یک دارو یا ماده سمی که توسط یک آنزیم تحت تأثیر قرار گرفته دفع میشود، برای یک مواجهه معین به غلظتهای بالاتری انباشته میشود و خطر سمیت را افزایش میدهد، در حالی که متابولیزهکنندههای فوقسریع آن را سریعتر دفع میکنند. در جایی که یک آنزیم یک متابولیت واکنشپذیر را سمزدایی میکند، واریانتهای با فعالیت کم، مقدار بیشتری از واسطه مضر را باقی میگذارند؛ در جایی که یک آنزیم یک ماده را زیستفعال میکند، فعالیت واریانت تغییر میدهد که چه مقدار محصول سمی تشکیل میشود. تغییر در ناقلها، میزان رسیدن عامل به بافتهای حساس را تغییر میدهد، و تغییر در اهداف دارویی، پاسخ به یک غلظت معین را تغییر میدهد. اثر خالص این است که ژنوتیپ، دوز داخلی و رابطه دوز-پاسخ را تغییر میدهد و حساسیت را ارثی میکند.
Clinical relevance
تغییرات ارثی در نحوه مدیریت دارو، بخشی از واکنشهای جانبی شدید دارویی را تشکیل میدهد و مبنای منطقی برای آزمایش فارماکوژنتیک در برخی موارد است. این مدخل آموزشی است و توضیح میدهد که چگونه ژنوتیپ به حساسیت متفاوت به مواد سمی کمک میکند؛ این مدخل آزمایشهای خاصی را توصیه نمیکند، ژنوتیپ فردی را تفسیر نمیکند، یا راهنماییهای تجویزی یا دوزینگ ارائه نمیدهد.
Epidemiology
واریانتهای فارماکوژنتیک با اهمیت عملکردی رایج هستند و فراوانی آنها در جمعیتهای اجدادی متفاوت است، بنابراین نسبت متابولیزهکنندههای ضعیف یا فوقسریع برای یک آنزیم معین در سراسر جهان متفاوت است؛ سهم قابل توجهی از واکنشهای جانبی جدی دارویی شامل داروهایی است که مدیریت آنها تحت تأثیر چنین واریانتهایی قرار میگیرد.
Evidence & guidelines
کنسرسیومها شواهد فارماکوژنتیک را به توصیههای ساختاریافتهای تبدیل میکنند که ژنوتیپ را به پاسخ دارویی مرتبط میسازد، و بررسیها نحوه تأثیر تغییرات ارثی بر دفع، اهداف و عوارض جانبی را ترکیب میکنند. مراجع استاندارد سمشناسی، حساسیت ژنتیکی را به عنوان یک عامل تعیینکننده پاسخ متفاوت در چارچوب گستردهتر عوامل میزبان در نظر میگیرند.
History
این حوزه با مشاهدات اواسط قرن بیستم در مورد تفاوتهای ارثی در پاسخ دارویی آغاز شد – مانند متابولیسم متغیر ایزونیازید و واکنشها به برخی داروهای بیهوشی و ضد مالاریا – که منجر به فارماکوژنتیک شد. توصیف بعدی آنزیمهای پلیمورفیک سیتوکروم P450 و کونژوگه کننده، و ادغام دادههای در مقیاس ژنوم، این حوزه را به فارماکوژنومیک گسترش داد و چگونگی شکلگیری حساسیت سمی توسط تغییرات ارثی را روشن کرد.
Debates
- تا چه حد باید آزمایش فارماکوژنتیک پیشگیرانه به کار گرفته شود؟
- بحثهای مداومی در مورد اینکه چه زمانی استراتژیهای هدایتشده با ژنوتیپ به اندازه کافی نتایج را بهبود میبخشند تا آزمایش روتین را توجیه کنند، با توجه به قدرت شواهد متغیر در جفتهای دارو-ژن و چالشهای اجرایی، وجود دارد.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-mcleod-2003
- relling-evans-2015
Frequently asked questions
- متابولیزهکننده ضعیف چیست؟
- فردی که واریانتهای ژنی ارثی او فعالیت کمی از آنزیمی را ایجاد میکنند که یک داروی خاص را دفع میکند، بنابراین دارو برای یک دوز معین به غلظتهای بالاتری انباشته میشود و خطر سمیت افزایش مییابد.
- چگونه ژنتیک میتواند یک دوز مشابه را برای یک نفر سمی و برای دیگری بیخطر کند؟
- تغییرات ارثی در آنزیمهای متابولیزهکننده، ناقلها و اهداف، میزان رسیدن عامل فعال به بافتهای حساس و شدت پاسخ آن بافتها را تغییر میدهد، بنابراین یک مواجهه خارجی یکسان، دوزها و اثرات داخلی متفاوتی را تولید میکند.