تغییرات ژنتیکی در اهداف دارویی
داروها با اتصال به اهداف مولکولی – گیرندهها، آنزیمها، کانالهای یونی و ناقلها – عمل میکنند و تغییرات ارثی در ژنهای کدکننده این اهداف میتواند قدرت اثر دارو را در غلظت معین تغییر دهد. برخلاف تغییرات در آنزیمهای متابولیزهکننده که عمدتاً بر میزان داروی رسیدن به هدف تأثیر میگذارند، تغییرات ژن هدف بر خود پاسخ فارماکودینامیک تأثیر میگذارد. این موضوع به بررسی چگونگی مشارکت تغییرات در محل اثر دارو در تفاوتهای اثربخشی میپردازد.
Definition
تغییرات ژنتیکی در اهداف دارویی، تغییرات ارثی DNA در ژنهای کدکننده هدف مولکولی یک دارو یا اجزای سیگنالینگ بلافاصله پاییندست آن است که بزرگی یا ماهیت اثر بیولوژیکی دارو را در یک غلظت دارویی معین (یک اثر فارماکودینامیک) تغییر میدهد.
Scope
این موضوع شامل تغییرات ژنتیکی در پروتئینهایی است که داروها بر روی آنها عمل میکنند و در مسیرهای بلافاصله پاییندست آنها، تمایز بین تغییرات فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک، و ژنهای هدف نمونهای که واریانتهای آنها حساسیت به دارو را تغییر میدهند. این یک مطلب مرجع در مورد مکانیسم تغییرپذیری مرتبط با هدف است و توصیههای دوز خاص دارو را ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه تغییرات ارثی در هدف یک دارو، پاسخ به آن دارو را تغییر میدهد؟
- تغییرات هدف (فارماکودینامیک) چه تفاوتی با تغییرات آنزیم متابولیزهکننده (فارماکوکینتیک) دارد؟
- کدام انواع اهداف – گیرندهها، آنزیمها، کانالها – مستعد تغییرات مهم عملکردی هستند؟
- چرا دو نفر با مواجهه دارویی یکسان ممکن است همچنان پاسخ متفاوتی داشته باشند؟
Key concepts
- تغییرات فارماکودینامیک در مقابل فارماکوکینتیک
- اهداف گیرنده، آنزیم، کانال یونی و ناقل
- حساسیت هدف و اثربخشی دارو
- واریانتهای مسیر سیگنالینگ پاییندست
- تغییرات هدف سوماتیک در مقابل ژرملاین
- رابطه غلظت-اثر
Mechanisms
واریانتها در یک ژن هدف میتوانند میزان پروتئین هدف بیانشده، میل ترکیبی آن برای دارو، یا کارایی تولید یک اثر پاییندست توسط درگیری هدف را تغییر دهند. یک مثال کلاسیک، تغییرات در ژن ردوکتاز اپوکسید ویتامین K است که حساسیت به وارفارین را با تغییر بیان آنزیم هدف دارو تغییر میدهد؛ در اینجا پاسخ حتی زمانی که غلظت دارو یکسان است، متفاوت است که آن را به عنوان یک اثر فارماکودینامیک مشخص میکند. تغییرات میتواند ژرملاین (ارثی و موجود در تمام سلولها) یا، در انکولوژی، سوماتیک (اکتسابی در بافت تومور) باشد، و میتواند در خود هدف یا در شبکه سیگنالینگ که هدف از طریق آن عمل میکند، قرار گیرد.
Clinical relevance
تغییرات ژن هدف به توضیح اینکه چرا برخی بیماران با وجود دستیابی به سطوح مورد انتظار دارو، پاسخ ضعیف یا غیرمعمولی به دارو میدهند، کمک میکند و بخشی از منطق مطالعه بیومارکرهای فارماکودینامیک در کنار بیومارکرهای متابولیک است. به عنوان محتوای مرجع، این موضوع مکانیسم تغییرپذیری مرتبط با هدف را توصیف میکند؛ این به معنای راهنمای تجویز نیست، که متعلق به دستورالعملهای بالینی معتبر اعمال شده توسط پزشکان واجد شرایط است.
Epidemiology
واریانتهای ژن هدف از نظر عملکردی مرتبط، مانند آنهایی که بر حساسیت به وارفارین تأثیر میگذارند، با فرکانسهایی رخ میدهند که بین جمعیتهای اجدادی متفاوت است و به تفاوتهای سطح جمعیت در پاسخ به دارو کمک میکند که موازی با آنهایی است که برای واریانتهای آنزیم متابولیزهکننده دیده میشود.
History
با بلوغ ژنوتایپینگ پس از پروژه ژنوم انسانی، توجه از آنزیمهای متابولیزهکننده به اهداف عمل دارو گسترش یافت. اثبات توسط ریدر و همکاران در سال ۲۰۰۵ مبنی بر اینکه واریانتها در ژن هدف وارفارین VKORC1 بخش قابل توجهی از تغییرپذیری دوز را توضیح میدهند، یک نقطه عطف در تثبیت تغییرات ژنتیکی فارماکودینامیک و مبتنی بر هدف به عنوان یک عامل متمایز و از نظر بالینی معنیدار در پاسخ به دارو بود.
Key figures
- Mark Rieder
- Allan Rettie
- Liewei Wang
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- rieder-2005
- wang-2011
Frequently asked questions
- تغییرات هدف دارو چه تفاوتی با تغییرات متابولیسم دارو دارد؟
- تغییرات متابولیسم دارو میزان داروی فعال موجود را تغییر میدهد (یک اثر فارماکوکینتیک)، در حالی که تغییرات هدف دارو نحوه پاسخ بدن به مقدار معینی از دارو را تغییر میدهد (یک اثر فارماکودینامیک)؛ هر دو میتوانند پاسخ کلی را تغییر دهند.
- آیا تغییرات ژنتیکی در اهداف دارویی همیشه ارثی است؟
- همیشه نه. در فارماکولوژی سرطان، تغییرات هدف مرتبط اغلب سوماتیک است، به این معنی که در سلولهای تومور ایجاد میشود تا اینکه ارثی باشد، در حالی که واریانتهای هدف ژرملاین مورد بحث در اینجا از بدو تولد در تمام سلولهای یک فرد وجود دارند.