فنوتیپهای متابولایزر
فنوتیپ متابولایزر یک برچسب خلاصهکننده است – ضعیف، متوسط، نرمال یا فوقسریع – که بر اساس ترکیب آللهای واریانت که فرد حمل میکند، سرعت پیشبینیشده متابولیسم سوبستراهای یک آنزیم خاص را توصیف میکند. این دستهبندیها یک ژنوتیپ پیچیده را به یک عبارت قابل تفسیر در مورد ظرفیت متابولیکی تبدیل میکنند. این موضوع به چگونگی نگاشت ژنوتیپ به فنوتیپ متابولایزر و چگونگی استانداردسازی این اصطلاحات فنوتیپی میپردازد.
Definition
فنوتیپ متابولایزر یک توصیف طبقهبندیشده از فعالیت آنزیمی پیشبینیشده یک فرد برای یک فارماکوژن معین است – به طور معمول متابولایزر ضعیف، متوسط، نرمال یا فوقسریع – که از عملکرد دو آلل به ارث رسیده (دیپلوتایپ) استنتاج میشود.
Scope
این موضوع شامل دستهبندیهای استاندارد فنوتیپ متابولایزر، اصل استنتاج فنوتیپ از یک دیپلوتایپ (جفت آللهای به ارث رسیده)، رویکرد امتیاز فعالیت مورد استفاده برای ژنهایی مانند CYP2D6، و تلاش برای هماهنگسازی اصطلاحات به منظور گزارشدهی یکنواخت نتایج توسط آزمایشگاهها است. این یک منبع مرجع در مورد طبقهبندی است و دستورالعملهای دوزینگ را ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه ژنوتیپ یک فرد به یک فنوتیپ متابولایزر پیشبینیشده ترجمه میشود؟
- دستهبندیهای متابولایزر ضعیف، متوسط، نرمال و فوقسریع به چه معنا هستند؟
- چگونه روش امتیاز فعالیت یک فنوتیپ را از یک دیپلوتایپ اختصاص میدهد؟
- چرا اصطلاحات فنوتیپی استاندارد شده در آزمایشگاهها مهم است؟
Key concepts
- دیپلوتایپ (جفت آللهای به ارث رسیده)
- اختصاص عملکرد آلل (بدون، کاهشیافته، نرمال، افزایشیافته)
- امتیاز فعالیت
- دستهبندیهای متابولایزر ضعیف، متوسط، نرمال و فوقسریع
- ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ
- اصطلاحات نتایج استاندارد شده
Mechanisms
به هر آلل واریانت یک ژن متابولیزهکننده، یک عملکرد اختصاص داده میشود – بدون عملکرد، کاهش عملکرد، عملکرد نرمال یا افزایش عملکرد. ترکیب دو آلل که یک فرد حمل میکند (دیپلوتایپ او) یک فعالیت کلی پیشبینیشده را به دست میدهد، که برای برخی ژنها به صورت عددی به عنوان امتیاز فعالیت ثبت شده و سپس به یک دسته فنوتیپی نگاشت میشود. پیشبینی میشود فردی که دو آلل غیرفعال را حمل میکند، یک متابولایزر ضعیف باشد، یک یا دو آلل نرمال یک متابولایزر نرمال را ایجاد میکنند، تکثیر ژنی میتواند یک متابولایزر فوقسریع تولید کند، و ترکیبات متوسط در بین اینها قرار میگیرند. از آنجا که این یک پیشبینی از ژنوتیپ است، فنوتیپ مشاهدهشده همچنان میتواند توسط تداخلات دارویی، عملکرد اندام و سایر عوامل تغییر یابد.
Clinical relevance
فنوتیپهای متابولایزر خروجی عملی آزمایشهای فارماکوژنتیک برای ژنهای متابولیزهکننده هستند و شکلی هستند که اطلاعات ژنوتیپی برای تفسیر به اشتراک گذاشته میشوند. به عنوان محتوای مرجع، این موضوع توضیح میدهد که این دستهبندیها چه معنایی دارند و چگونه مشتق میشوند؛ این موضوع بیان نمیکند که هر فنوتیپ چه دوزی باید دریافت کند، که توسط دستورالعملهای بالینی معتبر که توسط پزشکان واجد شرایط برای کل وضعیت بالینی اعمال میشوند، تعیین میگردد.
Epidemiology
نسبت افراد در هر دسته متابولایزر به طور گستردهای بر اساس جمعیت اجدادی متفاوت است، زیرا فراوانی آللهای زیربنایی فرق میکند. برای برخی آنزیمها، بخش قابل توجهی از جمعیتهای خاص، متابولایزرهای ضعیف یا فوقسریع هستند، به همین دلیل دادههای جمعیتی همراه با تفسیر فنوتیپ ارائه میشوند.
History
مفهوم گروههای متابولایزر متمایز از مطالعات اولیه دوقلو و خانواده که توزیعهای دووجهی متابولیسم دارو را نشان میدادند، پدید آمد. با جایگزینی آزمایش مستقیم متابولیکی توسط ژنوتیپگذاری، این حوزه به روشهای یکنواخت برای ترجمه ژنوتیپها به برچسبهای فنوتیپی نیاز داشت، که منجر به سیستم امتیاز فعالیت برای CYP2D6 و به یک اجماع کنسرسیوم پیادهسازی فارماکوژنتیک بالینی در سال ۲۰۱۷ شد که اصطلاحات مورد استفاده در گزارشهای آزمایش را استاندارد کرد.
Debates
- چگونه باید دسته متابولایزر متوسط تعریف شود؟
- طرحهای مختلف، مرزهای امتیاز فعالیت بین متابولایزرهای ضعیف، متوسط و نرمال را به طور متفاوتی ترسیم کردهاند، و تلاشهای هماهنگسازی به دنبال اجماع بودهاند تا یک ژنوتیپ یکسان، برچسب فنوتیپی یکسانی را در آزمایشگاهها به دست دهد.
Key figures
- Kelly Caudle
- Teri Klein
- Mary Relling
- Andrea Gaedigk
Related topics
Seminal works
- caudle-2017
- weinshilboum-2003
Frequently asked questions
- متابولایزر ضعیف بودن به چه معناست؟
- این یک فنوتیپ پیشبینیشده است که نشان میدهد، بر اساس آللهای واریانت که فرد حمل میکند، انتظار میرود آنزیم مربوطه فعالیت کم یا بدون فعالیتی داشته باشد، بنابراین داروهای سوبسترا بسیار آهسته متابولیزه میشوند؛ این یک طبقهبندی از ظرفیت متابولیکی است، نه یک دستورالعمل درمانی.
- آیا فنوتیپ پیشبینیشده بر اساس ژنوتیپ یک فرد میتواند با نحوه واقعی متابولیسم دارو توسط او متفاوت باشد؟
- بله. فنوتیپ یک پیشبینی از ژنوتیپ است، و عواملی مانند داروهای تداخلکننده که آنزیم را مهار یا القا میکنند، بیماری کبد یا کلیه، و سن میتوانند فعالیت متابولیکی مشاهدهشده را از پیشبینی مبتنی بر ژنوتیپ منحرف کنند.