پزشکی شخصیسازیشده و فارماکوژنومیک
پزشکی شخصیسازیشده و فارماکوژنومیک حوزهای از فارماکولوژی بالینی است که به بررسی چگونگی تأثیر ویژگیهای ژنتیکی و مولکولی یک فرد بر پاسخ او به داروها میپردازد. این حوزه مطالعه میکند که چرا دوز یکسان از یک دارو میتواند در یک فرد مؤثر، در دیگری بیاثر و در سومی مضر باشد، و چگونه تغییرات ارثی در ژنهایی که متابولیسم، انتقال و اهداف دارویی را کنترل میکنند، میتواند به توضیح و پیشبینی این تغییرپذیری کمک کند.
Definition
فارماکوژنومیک مطالعه چگونگی تأثیر تغییرات در سراسر ژنوم بر پاسخ به دارو است؛ پزشکی شخصیسازیشده (دقیق) هدف بالینی گستردهتری است که از اطلاعات مولکولی، ژنتیکی و فنوتیپی فردی برای اطلاعرسانی پیشگیری، تشخیص و درمان استفاده میکند.
Scope
این حوزه شامل مبنای ژنتیکی پاسخ متغیر به دارو، آنزیمها و ناقلهایی که دفع دارو را تعیین میکنند، زیرساختهای آزمایشگاهی و بالینی برای تجویز مبتنی بر ژنوتیپ، و استراتژیهایی است که از طریق آنها میتوان دوز دارو را با ویژگیهای مولکولی و فیزیولوژیکی تنظیم کرد. این موارد را به عنوان موضوعات مرجع در فارماکولوژی بالینی بررسی میکند و دستورالعملهای تجویز فردی را ارائه نمیدهد.
Sub-topics
Core questions
- چرا افراد در پاسخ به یک دارو و دوز یکسان متفاوت عمل میکنند؟
- کدام واریانتهای ارثی به طور معنیداری اثربخشی یا سمیت دارو را تغییر میدهند؟
- چگونه میتوان اطلاعات ژنوتیپ را به تصمیمات تجویزی قابل اجرا تبدیل کرد؟
- چه زمانی تنظیم درمان بر اساس ویژگیهای مولکولی نتایج را نسبت به مراقبت استاندارد بهبود میبخشد؟
Key concepts
- تغییرات ارثی در پاسخ به دارو
- تغییرات ژنی فارماکوکینتیکی در مقابل فارماکودینامیکی
- فنوتیپهای متابولیزهکننده (ضعیف، متوسط، طبیعی، فوقسریع)
- ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ
- جفتهای ژن-داروی قابل اجرا
- پزشکی دقیق (طبقهبندیشده)
- تشخیصهای همراه
Mechanisms
تغییرات در پاسخ به دارو در دو سطح کلی ایجاد میشود. تغییرات فارماکوکینتیکی منعکسکننده تفاوتهای ارثی در آنزیمها و ناقلهایی است که دارو را جذب، توزیع، متابولیزه و دفع میکنند، که غلظتی را که به هدف خود میرسد تغییر میدهد. تغییرات فارماکودینامیکی منعکسکننده تفاوتها در اهداف دارو — گیرندهها، کانالهای یونی، یا مسیرهای پاییندستی — است که اثری را که توسط یک غلظت معین تولید میشود تغییر میدهد. فارماکوژنومیک این واریانتهای ارثی را به تفاوتهای قابل اندازهگیری در مواجهه و اثر نگاشت میکند، و اجازه میدهد تا یک ژنوتیپ به عنوان یک فنوتیپ پیشبینیشده تفسیر شود که میتواند نشان دهد آیا یک دارو یا دوز استاندارد احتمالاً مؤثر و ایمن خواهد بود یا خیر (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).
Clinical relevance
درک فارماکوژنومیک به توضیح تغییرپذیری مشاهدهشده در اثربخشی و واکنشهای نامطلوب دارویی کمک میکند و مبنای منطقی برای تجویز آگاهانه از ژنوتیپ در فارماکولوژی بالینی را فراهم میآورد. این مدخل مبنای مفهومی این حوزه را برای مرجع و آموزش توصیف میکند؛ این یک منبع برای توصیههای دوز یا درمان نیست، که به دستورالعملهای معتبر و قضاوت بالینی فردی بستگی دارد.
Epidemiology
واریانتهای فارماکوژنتیکی مرتبط بالینی در جمعیت عمومی شایع هستند، و بیشتر افراد حداقل یک واریانت در یک ژن با پیامدهای تجویزی دارند؛ فراوانیهای دقیق در جمعیتهای اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است. واکنشهای نامطلوب دارویی یک علت شناختهشده برای موربیدیته و بستری شدن در بیمارستان هستند، و بخشی از این بار به تغییرات قابل پیشبینی و تحت تأثیر ژنتیک در مدیریت دارو نسبت داده میشود (Evans & McLeod, 2003).
Evidence & guidelines
ترجمه ارتباطات فارماکوژنومیک به عمل توسط نهادهایی مانند کنسرسیوم پیادهسازی فارماکوژنتیک بالینی (CPIC) و گروه کاری فارماکوژنتیک هلند (DPWG) هماهنگ میشود، که دستورالعملهای ژن-دارو را که به صورت همتا-بازبینیشده و به طور منظم بهروزرسانی میشوند، منتشر میکنند، و توسط رگولاتورهایی که اطلاعات فارماکوژنومیک را در برچسبگذاری داروها گنجاندهاند (Swen et al., 2011).
History
فارماکوژنتیک در اواسط قرن بیستم از مشاهدات تفاوتهای ارثی در پاسخ به دارو، مانند استیلاسیون متغیر ایزونیازید و حساسیت به برخی عوامل بیحسکننده، پدیدار شد. تکمیل پروژه ژنوم انسان فارماکوژنتیک را به فارماکوژنومیک در سطح ژنوم گسترش داد، که توسط ایوانز و رلینگ (1999) به عنوان ترجمه ژنومیک عملکردی به درمانهای منطقی بازتعریف شد، و این حوزه از آن زمان به سمت پیادهسازی بالینی ساختاریافته حرکت کرده است.
Debates
- شواهد باید چقدر قوی باشند تا تجویز مبتنی بر ژنوتیپ پذیرفته شود؟
- بسیاری از ارتباطات ژن-دارو به طور مکانیکی به خوبی تثبیت شدهاند، اما سطح شواهد کارآزمایی بالینی که نتایج بهبود یافته را نشان میدهد، بسته به دارو متفاوت است، و مقامات در مورد آستانهای که آزمایش پیشگیرانه روتین را در مقابل آزمایش واکنشی توجیه میکند، اختلاف نظر دارند.
- تنوع اجدادی و برابری در فارماکوژنومیک
- فراوانی واریانتها و دادههای ژنتیکی زیربنای پیشبینی در جمعیتهای مختلف متفاوت است، که نگرانیهایی را ایجاد میکند که ابزارهای توسعهیافته در گروههای عمدتاً اروپایی ممکن است در بین اجداد مختلف به طور نابرابر عمل کنند.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- تفاوت بین فارماکوژنتیک و فارماکوژنومیک چیست؟
- فارماکوژنتیک به طور سنتی به تأثیر یک یا چند ژن بر پاسخ به دارو اشاره دارد، در حالی که فارماکوژنومیک مطالعه گستردهتر و در سطح ژنوم را توصیف میکند که چگونه تغییرات ارثی بر عملکرد دارو تأثیر میگذارد؛ در کاربرد فعلی این اصطلاحات اغلب به جای یکدیگر استفاده میشوند.
- آیا پزشکی شخصیسازیشده به این معنی است که هر بیمار یک داروی منحصر به فرد دریافت میکند؟
- خیر. این به معنای استفاده از ویژگیهای مولکولی و بالینی فرد برای انتخاب از میان گزینههای موجود و پیشبینی پاسخ است، نه ایجاد یک داروی سفارشی برای هر فرد.