منابع تغییرپذیری فارماکوکینتیک
دو بیمار که دوز یکسانی از یک دارو را دریافت میکنند، ممکن است به غلظتهای بسیار متفاوتی دست یابند، زیرا فرآیندهای جذب، توزیع، متابولیسم و دفع در افراد مختلف و در طول زمان متفاوت است. درک این منابع تغییرپذیری توضیح میدهد که چرا دوز ثابت برای برخی داروها قابل اعتماد نیست و چرا غلظتهای اندازهگیری شده میتوانند اطلاعات بیشتری ارائه دهند.
Definition
تغییرپذیری فارماکوکینتیک به تفاوتها در پروفایل غلظت-زمان حاصل از یک دوز معین اشاره دارد که ناشی از تفاوتهای بینفردی و درونفردی در جذب، توزیع، متابولیسم و دفع است و از طریق تغییرات در کلیرانس و حجم توزیع خلاصه میشود.
Scope
این موضوع به بررسی عوامل تعیینکننده تغییرپذیری بین بیماران و درون بیماران در مواجهه با دارو میپردازد: تفاوتهای ژنتیکی در آنزیمهای متابولیزهکننده و ناقلها، عملکرد اندامها (بهویژه کلیوی و کبدی)، سن و ترکیب بدنی، تداخلات دارویی-دارویی و دارویی-غذایی، وضعیتهای بیماری، و پایبندی به درمان. این تغییرپذیری را از طریق کلیرانس و حجم توزیع، یعنی پارامترهایی که دوز را به غلظت تبدیل میکنند، چارچوببندی میکند. این یک مرجع مفهومی است، نه راهنمایی برای تنظیم دوز هر فرد.
Core questions
- کدام عوامل فیزیولوژیکی و ژنتیکی بیشترین تأثیر را بر کلیرانس و حجم توزیع دارند؟
- اختلال عملکرد اندام و سن چگونه مواجهه با دارو را تغییر میدهند؟
- چه زمانی تغییرپذیری به تفاوتهای بالینی معنیدار در غلظت منجر میشود؟
- تداخلات دارویی و بیماری چگونه نحوه پردازش دارو توسط بیمار را در طول زمان تغییر میدهند؟
Key concepts
- کلیرانس و حجم توزیع به عنوان پارامترهای تغییرپذیری
- پلیمورفیسم ژنتیکی آنزیمها و ناقلها
- عملکرد کلیوی و کبدی
- سن و ترکیب بدنی
- تداخلات دارویی-دارویی و دارویی-غذایی
- تأثیرات وضعیت بیماری بر دفع دارو
- پایبندی به درمان و تغییرات درونبیماری
Key theories
- عوامل ژنتیکی تعیینکننده دفع دارو
- پلیمورفیسمهای ارثی در آنزیمها و ناقلهای متابولیزهکننده دارو، تفاوتهای قابل تکراری در کلیرانس ایجاد میکنند و فنوتیپهای قابل تشخیصی (مانند متابولیزهکنندههای ضعیف در مقابل گسترده) تولید میکنند که تا حدی توضیح میدهد چرا یک دوز ثابت منجر به مواجهه متغیر میشود.
Mechanisms
دوز از طریق جذب (که توسط فرمولاسیون، روده و متابولیسم عبور اول تغییر مییابد) به گردش خون سیستمیک میرسد، بر اساس ترکیب بدنی و اتصال به پروتئین (حجم توزیع) توزیع میشود و توسط متابولیسم و دفع (کلیرانس) حذف میگردد. هر مرحله بین افراد متفاوت است: ژنوتیپ آنزیم و ناقل ظرفیت متابولیکی را تعیین میکند؛ عملکرد کلیوی و کبدی حذف را تعیین میکند؛ سن و ترکیب بدنی توزیع را تغییر میدهند؛ داروهای همزمان مصرف شده همان آنزیمها و ناقلها را القا یا مهار میکنند؛ و بیماری میتواند هر یک از این موارد را تغییر دهد. بررسی ویلکینسون نشان میدهد که چگونه عوامل ژنتیکی و محیطی بر متابولیسم تأثیر میگذارند تا پاسخ دارویی متغیر شود، و کارهای فارماکوژنومیک، واریانتهای خاص را به فنوتیپهای دفع مرتبط میکنند. از آنجا که مواجهه برابر با نرخ دوز تقسیم بر کلیرانس در حالت پایدار است، تغییرپذیری در کلیرانس مستقیماً به تغییرپذیری در غلظت منجر میشود.
Clinical relevance
شناخت منابع تغییرپذیری توضیح میدهد که چرا برخی داروها نیاز به دوزبندی و پایش فردی دارند و چرا یک رژیم درمانی میتواند بیماران مختلف را بیش از حد یا کمتر از حد لازم در معرض دارو قرار دهد. این مدخل عوامل تعیینکننده مواجهه متغیر را به عنوان یک ماده مرجع توصیف میکند؛ این مبنایی برای انتخاب یا تنظیم دوز برای هیچ فردی نیست.
Evidence & guidelines
خلاصههای روایی در مجلات اصلی، منابع اصلی تغییرپذیری در پاسخ دارویی را به متابولیسم، عملکرد اندام، تداخلات و ژنتیک (Wilkinson, 2005) مرتبط میدانند، و بررسیهای فارماکوژنومیک، واریانتهای ارثی خاص را به دفع (Roden et al., 2011) متصل میکنند. چارچوب PK-PD توضیح میدهد که چگونه این تغییرپذیری از غلظت به اثر منتقل میشود (Holford & Sheiner, 1981).
History
مشاهده بالینی پاسخهای دارویی غیرعادی مدتها قبل از کشف مکانیسمها وجود داشت؛ رشته فارماکوژنتیک در اواسط قرن بیستم از مواردی مانند استیلاسیون متغیر ایزونیازید و پاسخ طولانیمدت به سوکسینیلکولین پدید آمد. در طول دهههای ۱۹۹۰ و ۲۰۰۰، شناسایی مولکولی آنزیمهای سیتوکروم P450، ناقلها و پلیمورفیسمهای آنها، توضیحی ژنتیکی برای بخش عمدهای از تغییرپذیری بینفردی ارائه داد که با نقشهای دیرینه شناخته شده عملکرد اندام، سن و تداخلات یکپارچه شد.
Debates
- چه مقدار از پاسخ متغیر دارو توسط عوامل قابل اندازهگیری توضیح داده میشود؟
- ژنوتیپ، عملکرد اندام، سن و تداخلات سهم مهمی اما ناقص از تغییرپذیری مشاهده شده در عمل را تشکیل میدهند؛ تغییرات باقیمانده توضیحناپذیر، میزان پیشبینی مواجهه از ویژگیهای بیمار را محدود میکند، که بخشی از منطق اندازهگیری غلظتها است.
Key figures
- Grant Wilkinson
- Dan Roden
- Malcolm Rowland
- Lewis Sheiner
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- roden-2011
Frequently asked questions
- چرا دو بیمار با دوز یکسان به غلظتهای دارویی متفاوتی میرسند؟
- زیرا آنها در نحوه جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو با یکدیگر تفاوت دارند. تفاوتها در ژنوتیپ آنزیمهای متابولیزهکننده، عملکرد کلیه و کبد، سن، ترکیب بدنی، داروهای همزمان و وضعیت بیماری، همگی کلیرانس و حجم توزیع را تغییر میدهند و بنابراین غلظتی که یک دوز معین تولید میکند، متفاوت خواهد بود.
- آیا تغییرپذیری فارماکوکینتیک فقط ژنتیکی است؟
- خیر. ژنتیک یکی از منابع مهم است، اما عملکرد اندام، سن، ترکیب بدنی، تداخلات دارویی و غذایی، وضعیت بیماری و پایبندی به درمان همگی نقش دارند و برخی از تغییرپذیریها توسط هیچ عامل اندازهگیری شدهای توضیح داده نمیشوند.