تداخلات دارویی با واسطه ناقل‌ها

تداخلات دارویی با واسطه ناقل‌ها زمانی رخ می‌دهند که یک دارو فعالیت پروتئین ناقل غشایی – مانند پی-گلیکوپروتئین (P-glycoprotein) یا پلی‌پپتیدهای انتقال‌دهنده آنیون آلی (OATPs) – را که داروی دیگری را از عرض غشاهای سلولی در روده، کبد، کلیه یا سد خونی-مغزی جابجا می‌کند، تغییر دهد. با مهار یا القای این ناقل‌های جذب و خروج، یک داروی عامل می‌تواند جذب، توزیع و حذف یک داروی قربانی را مستقل از هرگونه تغییر در متابولیسم، تغییر دهد.

Definition

تداخل دارویی با واسطه ناقل، تغییری در فارماکوکینتیک یک دارو است که ناشی از تأثیر داروی دیگر بر یک پروتئین ناقل غشایی است که جذب یا خروج داروی اول را از عرض موانع بیولوژیکی واسطه می‌کند.

Scope

این موضوع خانواده‌های اصلی ناقل‌های جذب و خروج مرتبط با سرنوشت دارو، بافت‌هایی که در آن‌ها جذب و حذف را کنترل می‌کنند، چگونگی تغییر مواجهه یک سوبسترا در اثر مهار یا القای یک ناقل، و نحوه تمایز این تداخلات از تداخلات مبتنی بر آنزیم را پوشش می‌دهد. این یک موضوع مرجع مکانیسمی است، نه راهنمای دوزینگ.

Core questions

• کدام ناقل‌های جذب و خروج بیشترین تأثیر را بر سرنوشت دارو دارند؟
• چگونه مهار یا القای یک ناقل، مواجهه یک سوبسترا را تغییر می‌دهد؟
• چگونه می‌توان یک تداخل ناقلی را از یک تداخل متابولیکی تمایز داد؟
• این ناقل‌ها در کدام قسمت‌های بدن جذب و حذف را کنترل می‌کنند؟

Key concepts

• ناقل‌های خروج (پی-گلیکوپروتئین، BCRP)
• ناقل‌های جذب (OATPs، OATs، OCTs)
• داروهای قربانی (سوبسترا) و عامل
• بافت‌های مانع: روده، کبد، کلیه، سد خونی-مغزی
• مهار و القای ناقل
• همپوشانی انتقال و متابولیسم
• ناقل‌های دارای اهمیت بالینی مورد توجه نظارتی

Mechanisms

ناقل‌های غشایی به طور کلی به پمپ‌های خروجی از خانواده کاست متصل‌شونده به ATP، مانند پی-گلیکوپروتئین و BCRP، و ناقل‌های جذبی از خانواده حامل‌های محلول، مانند OATPs، OATs و OCTs تقسیم می‌شوند. آن‌ها در مکان‌هایی که ورود و خروج دارو را کنترل می‌کنند – دیواره روده، هپاتوسیت‌ها، توبول‌های کلیوی و سد خونی-مغزی – بیان می‌شوند، بنابراین تغییر فعالیت آن‌ها محل و سرعت حرکت دارو را تغییر می‌دهد (کنسرسیوم بین‌المللی ناقل‌ها، 2010). یک داروی عامل که یک ناقل جذب را مهار می‌کند، می‌تواند کلیرانس کبدی یا کلیوی یک سوبسترای قربانی را کاهش داده و مواجهه پلاسمایی آن را افزایش دهد، در حالی که مهار خروج روده‌ای می‌تواند جذب خوراکی را افزایش دهد؛ القا اثرات متضادی دارد. از آنجا که برخی داروها هم توسط ناقل‌ها و هم توسط آنزیم‌های متابولیزه‌کننده اداره می‌شوند، انتقال و متابولیسم اغلب با هم عمل می‌کنند، و تلاش‌های اجماعی ناقل‌های دارای بیشترین اهمیت بالینی را فهرست‌بندی کرده‌اند (Giacomini و همکاران، 2018؛ Zamek-Gliszczynski و همکاران، 2022).

Clinical relevance

تداخلات با واسطه ناقل‌ها علت شناخته‌شده‌ای برای تغییرات بالینی قابل توجه در مواجهه دارویی هستند و یک کانون شناخته‌شده برای ارزیابی تداخلات دارویی و فارماکوویژیلانس محسوب می‌شوند. این مدخل زیست‌شناسی انتقال زمینه‌ای را برای مرجع و آموزش توضیح می‌دهد؛ مکانیسم‌ها را توصیف می‌کند و منبعی برای توصیه‌های دوزینگ یا درمانی نیست.

Evidence & guidelines

این حوزه بر اساس مقالات سفید کنسرسیوم بین‌المللی ناقل‌ها استوار است که ناقل‌های دارای اهمیت بالینی را شناسایی کرده و انتظارات نظارتی برای ارزیابی تداخلات مبتنی بر ناقل در طول توسعه دارو را اطلاع‌رسانی می‌کنند (کنسرسیوم بین‌المللی ناقل‌ها، 2010؛ Giacomini و همکاران، 2018؛ Zamek-Gliszczynski و همکاران، 2022).

History

اگرچه انتقال غشایی مدت‌ها در فیزیولوژی مورد مطالعه قرار گرفته بود، نقش محوری آن در سرنوشت و تداخلات دارویی در دهه 2000 تثبیت شد و با سنتز 2010 کنسرسیوم بین‌المللی ناقل‌ها به اوج خود رسید که ناقل‌ها را به عنوان عوامل تعیین‌کننده توسعه دارو معرفی کرد. به‌روزرسانی‌های متوالی کنسرسیوم فهرست ناقل‌های دارای اهمیت بالینی را گسترش داده‌اند.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

تداخل ناقلی چه تفاوتی با تداخل آنزیمی دارد؟

تداخل آنزیمی سرعت متابولیسم شیمیایی یک دارو را تغییر می‌دهد، در حالی که تداخل ناقلی نحوه جابجایی دارو از عرض غشاها را تغییر می‌دهد – که بر جذب، توزیع بافتی و دفع تأثیر می‌گذارد – بدون اینکه لزوماً متابولیسم آن را تغییر دهد.

پی-گلیکوپروتئین در تداخلات دارویی چه کاری انجام می‌دهد؟

پی-گلیکوپروتئین یک پمپ خروجی است که داروهای سوبسترا را از سلول‌ها به بیرون می‌راند؛ مهار آن می‌تواند جذب و مواجهه بافتی یک دارو را افزایش دهد، در حالی که القای آن می‌تواند مواجهه را کاهش دهد.