فارماکوژنومیک تداخلات دارویی

تداخلات دارویی و تغییرات ژنتیکی ارثی اغلب بر روی آنزیم‌ها و ناقل‌های یکسانی عمل می‌کنند، بنابراین ژنوتیپ می‌تواند یک تداخل را تقویت، پنهان یا تغییر دهد. این موضوع به بررسی چگونگی تعامل تغییرات فارماکوژنومیک با داروهای همزمان مصرف شده، از جمله پدیده فنوکانورژن (phenoconversion)، می‌پردازد که در آن یک داروی مهارکننده یا القاکننده، یک متابولیزه‌کننده ژنتیکی طبیعی را به یک متابولیزه‌کننده غیرطبیعی عملکردی تبدیل می‌کند.

Definition

فارماکوژنومیک تداخلات دارویی، مطالعه چگونگی تغییرات ارثی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها و اهداف، بر میزان و اثر بالینی تداخلات بین داروهای همزمان مصرف شده است.

Scope

این مدخل همپوشانی بین فارماکوژنتیک و تداخلات دارویی را پوشش می‌دهد: مسیرهای متابولیکی مشترک، مفهوم فنوکانورژن، و چگونگی تغییر اهمیت بالینی یک تداخل توسط ژنوتیپ. این مدخل توضیح می‌دهد که چرا پیش‌بینی نتایج تداخل ممکن است به هر دو ژنوتیپ و لیست داروهای همزمان نیاز داشته باشد. این یک منبع آموزشی-مرجع است و هیچ دستورالعمل دوز یا تجویز همزمان ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه ژنوتیپ و داروهای همزمان به طور مشترک مواجهه دارویی بیمار را تعیین می‌کنند؟
• فنوکانورژن چیست و چه زمانی اهمیت پیدا می‌کند؟
• چرا یک تداخل می‌تواند در یک ژنوتیپ از نظر بالینی مهم باشد و در دیگری بی‌اهمیت؟
• چگونه اثرات ترکیبی دارو-ژن-دارو مطالعه و توصیف می‌شوند؟

Key concepts

• فنوکانورژن
• مسیرهای مشترک CYP و ناقل
• مهار و القای آنزیم
• اثرات (ترکیبی) دارو-ژن-دارو
• فنوتیپ متابولیزه‌کننده پیش‌بینی شده در مقابل مشاهده شده
• تداخلات وابسته به متابولیت فعال

Mechanisms

بیشتر تداخلات مهم بالینی و بسیاری از اثرات فارماکوژنتیکی بر روی مجموعه کوچکی از آنزیم‌های متابولیزه‌کننده و ناقل‌ها همگرا می‌شوند. هنگامی که یک مهارکننده، آنزیمی را مسدود می‌کند، بیماری با ژنوتیپ کاملاً عملکردی می‌تواند مانند یک متابولیزه‌کننده ضعیف عمل کند، تغییری که فنوکانورژن نامیده می‌شود؛ برعکس، یک القاکننده می‌تواند کلیرانس را افزایش داده و ظرفیت ژنتیکی کاهش یافته را جبران کند. بنابراین، مواجهه خالص به تعامل ژنوتیپ با داروی همزمان بستگی دارد. برای پرودراگ‌هایی که نیاز به فعال‌سازی آنزیمی دارند، همین منطق می‌تواند به جای افزایش سمیت، اثربخشی را کاهش دهد، زیرا گونه فعال تشکیل نمی‌شود.

Clinical relevance

از آنجایی که تداخلات و ژنوتیپ مسیرهای مشترکی دارند، در نظر گرفتن تنها یکی می‌تواند تصویر ناقصی از مواجهه دارویی بیمار ارائه دهد، که برای درک خطر واکنش‌های نامطلوب مرتبط است. این موضوع اثرات ترکیبی را برای ارزیابی آموزشی شواهد و مکانیسم‌ها توضیح می‌دهد؛ این منبعی برای توصیه‌های تجویز همزمان، دوز یا مدیریت تداخل برای افراد نیست.

Epidemiology

آنزیم‌هایی که اغلب درگیر هستند، مانند CYP2D6، CYP2C19 و CYP3A، هم بسیار پلی‌مورفیک هستند و هم اهداف مکرر داروهای مهارکننده و القاکننده، بنابراین فرصت برای اثرات ترکیبی دارو-ژن-دارو در پلی‌فارماسی (مصرف همزمان چندین دارو) رایج است. فراوانی آلل‌های مرتبط در جمعیت‌های مختلف متفاوت است و شیوع داروهای همزمان تداخل‌کننده بر اساس محیط بالینی متغیر است.

Evidence & guidelines

شواهد از مطالعات فارماکوکینتیک، بررسی‌های مکانیکی و دستورالعمل‌های کنسرسیوم به دست می‌آید که به طور فزاینده‌ای هنگام ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ، به عنوان مثال در راهنمایی‌های مربوط به سوبستراهای CYP2D6 و CYP2C19، به فنوکانورژن اشاره می‌کنند. این منابع توضیح می‌دهند که چگونه اثرات ترکیبی در اصل در نظر گرفته می‌شوند و خارج از دامنه فردی این مرجع قرار دارند.

History

همانطور که فارماکوژنتیک سیتوکروم P450 در دهه‌های ۱۹۹۰ و ۲۰۰۰ به بلوغ رسید، مشخص شد که فنوتیپ پیش‌بینی شده تنها از ژنوتیپ می‌تواند توسط داروهای تداخل‌کننده نادیده گرفته شود. مفهوم فنوکانورژن برای درک این موضوع بیان شد و دستورالعمل‌های اجرایی مدرن شروع به گنجاندن داروهای همزمان در استنتاج وضعیت متابولیزه‌کننده کرده‌اند که نشان‌دهنده ادغام علم تداخلات با فارماکوژنومیک است.

Debates

آیا ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ باید به طور معمول داروهای همزمان را در بر گیرد؟

فنوکانورژن می‌تواند وضعیت متابولیزه‌کننده پیش‌بینی شده را به طور قابل توجهی تغییر دهد، اما در نظر گرفتن سیستماتیک هر داروی تداخل‌کننده پیچیده است؛ اینکه دستورالعمل‌ها و ابزارهای پشتیبانی تصمیم‌گیری تا چه حد باید این موضوع را رسمی کنند، همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

فنوکانورژن چیست؟

این یک تغییر موقت در وضعیت متابولیزه‌کننده مؤثر بیمار است که توسط یک داروی تداخل‌کننده ایجاد می‌شود؛ به عنوان مثال، یک مهارکننده قوی آنزیم می‌تواند باعث شود یک متابولیزه‌کننده ژنتیکی طبیعی در حضور مهارکننده مانند یک متابولیزه‌کننده ضعیف عمل کند.

چرا ژنوتیپ برای پیش‌بینی اثر یک تداخل کافی نیست؟

زیرا مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های همزمان مصرف شده می‌توانند فعالیت مورد انتظار از ژنوتیپ تنها را نادیده بگیرند، تصویر ترکیبی دارو-ژن-دارو، نه ژنوتیپ به تنهایی، مواجهه دارویی واقعی را تعیین می‌کند.