برهم‌کنش‌های دارو-گیرنده

برهم‌کنش‌های دارو-گیرنده نحوه اتصال یک ترکیب به یک هدف ماکرومولکولی و تولید پاسخ را توصیف می‌کنند. دو ویژگی این برخورد را کنترل می‌کنند: میل ترکیبی (affinity)، یعنی قدرتی که لیگاند با آن متصل می‌شود، و کارایی (efficacy)، یعنی توانایی لیگاند متصل شده برای تغییر فعالیت هدف. برای محصولات طبیعی، این چارچوب توضیح می‌دهد که چگونه متابولیت‌های گیاهی و میکروبی به عنوان آگونیست، آنتاگونیست یا تعدیل‌کننده عمل می‌کنند و چرا برخی از آنها به طور همزمان با چندین گیرنده درگیر می‌شوند.

Definition

برهم‌کنش دارو-گیرنده، اتصال برگشت‌پذیر (یا، کمتر معمول، برگشت‌ناپذیر) یک لیگاند به یک گیرنده یا سایر اهداف مولکولی است که با میل ترکیبی و کارایی آن در تغییر عملکرد هدف توسط لیگاند متصل شده مشخص می‌شود.

Scope

این مدخل، در چارچوب فارماکولوژی محصولات طبیعی، اصول اتصال لیگاند — میل ترکیبی، کارایی، آگونیسم، آنتاگونیسم و تعدیل — و چگونگی تطابق محصولات طبیعی با آنها، از جمله تمایل آنها به درگیری چندگانه با هدف را پوشش می‌دهد. این مدخل مکمل گره جداگانه برهم‌کنش‌های دارو-گیرنده است که تحت فارماکودینامیک بالینی نگهداری می‌شود. این یک مفهوم نظری است و راهنمایی در مورد دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی میل ترکیبی را از کارایی در برهم‌کنش لیگاند-گیرنده متمایز می‌کند؟
• آگونیست‌ها، آنتاگونیست‌ها، آگونیست‌های جزئی و تعدیل‌کننده‌ها چگونه در تأثیر خود بر یک گیرنده متفاوت هستند؟
• محصولات طبیعی چگونه با گیرنده‌ها، آنزیم‌ها و سایر اهداف درگیر می‌شوند؟
• چرا بسیاری از محصولات طبیعی به بیش از یک هدف متصل می‌شوند و این به چه معناست؟

Key concepts

• میل ترکیبی و ثابت تفکیک تعادلی
• کارایی و فعالیت ذاتی
• آگونیسم، آگونیسم جزئی و آگونیسم معکوس
• آنتاگونیسم رقابتی و غیررقابتی
• تعدیل آلوستریک
• درگیری چندگانه با هدف (پلی‌فارماکولوژی)
• گزینش‌پذیری و اختصاصیت اتصال

Mechanisms

یک لیگاند ابتدا با میل ترکیبی مشخص خود به هدف متصل می‌شود؛ اینکه آیا اتصال سپس پاسخی تولید می‌کند، به کارایی بستگی دارد. آگونیست‌های کامل یک پاسخ حداکثری را ایجاد می‌کنند، آگونیست‌های جزئی یک پاسخ زیرحداکثری، آنتاگونیست‌ها محل اتصال را بدون فعال‌سازی اشغال می‌کنند، و تعدیل‌کننده‌های آلوستریک به یک محل متمایز متصل می‌شوند تا فعالیت هدف را تنظیم کنند — مفاهیمی که در فارماکولوژی گیرنده سیستماتیک شده‌اند (Kenakin, 2012). محصولات طبیعی از همین سازوکار استفاده می‌کنند، و از آنجا که فضای شیمیایی آنها گسترده است، بسیاری از آنها به چندین هدف متصل می‌شوند، بنابراین یک دیدگاه فارماکولوژی شبکه‌ای اغلب عملکرد آنها را بهتر از یک مدل تک‌گیرنده‌ای توصیف می‌کند (Hopkins, 2008). تولید مداوم داربست‌های محصولات طبیعی فعال گیرنده در کشف دارو، نشان‌دهنده تطابق ساختاری بین این مولکول‌ها و اهداف بیولوژیکی است (Newman & Cragg, 2016; Atanasov et al., 2021).

Clinical relevance

میل ترکیبی و کارایی اساس چگونگی توصیف و مقایسه عملکرد و گزینش‌پذیری محصولات طبیعی را تشکیل می‌دهند و از ارزیابی شواهد و تفسیر سنجش‌های اتصال و عملکردی حمایت می‌کنند. این مدخل این اصول را توضیح می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

History

مفهوم گیرنده و تمایز بین میل ترکیبی و کارایی در طول قرن بیستم با بلوغ فارماکولوژی کمی توسعه یافتند و همچنان اساس توصیف برهم‌کنش‌های لیگاند-هدف را تشکیل می‌دهند (Kenakin, 2012). با گسترش پروفایل هدف، شناسایی اینکه بسیاری از لیگاندها، از جمله محصولات طبیعی، با چندین گیرنده درگیر می‌شوند، منجر به ظهور فارماکولوژی شبکه‌ای به عنوان یک چارچوب صریح شد (Hopkins, 2008).

Key figures

• Terry P. Kenakin
• Andrew L. Hopkins
• David J. Newman
• Atanas G. Atanasov

Seminal works

• kenakin-2012
• hopkins-2008

Frequently asked questions

تفاوت بین میل ترکیبی و کارایی چیست؟

میل ترکیبی میزان محکم بودن اتصال یک لیگاند به هدفش است؛ کارایی میزان اثربخشی لیگاند متصل شده در تغییر فعالیت هدف است. یک مولکول می‌تواند به شدت متصل شود اما پاسخ کمی یا هیچ پاسخی تولید نکند.

چرا محصولات طبیعی اغلب به چندین گیرنده متصل می‌شوند؟

تنوع شیمیایی گسترده آنها به بسیاری از آنها اجازه می‌دهد تا به بیش از یک هدف متصل شوند، بنابراین فارماکولوژی آنها اغلب با یک چارچوب چندهدفی یا شبکه‌ای به جای یک مدل تک‌گیرنده‌ای توصیف می‌شود.