آگونیست، آنتاگونیست و آگونیست نسبی

داروهایی که به یک گیرنده متصل می‌شوند، می‌توانند به روش‌های متفاوتی عمل کنند. یک آگونیست گیرنده را فعال کرده و پاسخی تولید می‌کند؛ یک آنتاگونیست بدون فعال‌سازی به آن متصل شده و عملکرد آگونیست‌ها را مسدود می‌کند؛ یک آگونیست نسبی گیرنده را فعال می‌کند اما حتی در اشغال کامل نیز تنها می‌تواند پاسخی زیرحداکثری تولید کند. این دسته‌بندی‌ها، به همراه آگونیسم معکوس، داروها را بر اساس تأثیر اتصالشان بر فعالیت گیرنده طبقه‌بندی می‌کنند.

Definition

یک آگونیست به گیرنده متصل شده و آن را فعال می‌کند تا پاسخی تولید شود؛ یک آنتاگونیست بدون فعال‌سازی متصل شده و اثر آگونیست‌ها را کاهش می‌دهد؛ یک آگونیست نسبی به گیرنده متصل شده و آن را فعال می‌کند اما تنها یک اثر زیرحداکثری ایجاد می‌کند؛ یک آگونیست معکوس فعالیت ذاتی (مستقل از آگونیست) گیرنده را به زیر سطح پایه کاهش می‌دهد.

Scope

این موضوع آگونیسم کامل، نسبی و معکوس و آنتاگونیسم رقابتی و غیررقابتی را تعریف می‌کند، مبنای مولکولی هر یک را بر حسب میل ترکیبی و کارایی توضیح می‌دهد و نحوه نمایش آن‌ها را در منحنی‌های دوز-پاسخ تشریح می‌کند. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و عوامل یا درمان‌های خاصی را توصیه نمی‌کند.

Core questions

• چه چیزی یک آگونیست، یک آنتاگونیست و یک آگونیست نسبی را در سطح مولکولی متمایز می‌کند؟
• آنتاگونیسم رقابتی و غیررقابتی (و برگشت‌پذیر در مقابل برگشت‌ناپذیر) چگونه با هم تفاوت دارند؟
• چرا یک آگونیست نسبی می‌تواند در حضور یک آگونیست کامل به عنوان یک آنتاگونیست عمل کند؟
• آگونیست معکوس چیست و چه مفهومی در مورد فعالیت ذاتی گیرنده دارد؟

Key concepts

• آگونیست کامل
• آگونیست نسبی
• آنتاگونیست (رقابتی و غیررقابتی)
• آنتاگونیسم برگشت‌پذیر در مقابل برگشت‌ناپذیر
• آگونیست معکوس و فعالیت ذاتی
• انسداد قابل غلبه در مقابل غیرقابل غلبه
• آگونیسم جهت‌دار (انتخاب‌پذیری عملکردی)
• تحلیل شیلد

Key theories

مدل‌های گیرنده دو حالته (و گسترش‌یافته)

گیرنده‌ها به گونه‌ای مدل‌سازی می‌شوند که در تعادل بین کنفورماسیون‌های غیرفعال و فعال وجود دارند؛ آگونیست‌ها به طور ترجیحی به حالت فعال متصل شده و آن را تثبیت می‌کنند، آنتاگونیست‌ها بدون تغییر تعادل متصل می‌شوند، آگونیست‌های نسبی آن را به طور ناقص تغییر می‌دهند، و آگونیست‌های معکوس حالت غیرفعال را تثبیت می‌کنند، که طیف کامل کارایی لیگاند از جمله اثرات بر فعالیت ذاتی را توضیح می‌دهد.

طبقه‌بندی عملیاتی آگونیسم

مدل عملیاتی بلک و لف رفتار آگونیست را از طریق میل ترکیبی و یک اصطلاح مبدل (کارایی) بیان می‌کند، به طوری که آگونیسم کامل، آگونیسم نسبی و آنتاگونیسم به عنوان یک پیوستار از مقادیر کارایی ظاهر می‌شوند تا دسته‌های کاملاً جداگانه.

Mechanisms

لیگاندها در یک گیرنده از نظر کارایی متفاوت هستند. یک آگونیست کامل دارای کارایی بالا است و کنفورماسیون فعال گیرنده را تثبیت می‌کند و حداکثر پاسخ بافتی را تولید می‌کند؛ یک آگونیست نسبی دارای کارایی متوسط است و حتی در اشغال کامل نیز نمی‌تواند حداکثر پاسخ را تولید کند، بنابراین در حضور یک آگونیست کامل، اثر کلی را کاهش داده و به عنوان یک آنتاگونیست نسبی عمل می‌کند. یک آنتاگونیست رقابتی به طور برگشت‌پذیر در همان محل متصل می‌شود، کارایی صفر دارد و منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را به سمت راست به روشی قابل غلبه (اساس تحلیل شیلد) تغییر می‌دهد؛ یک آنتاگونیست غیررقابتی یا برگشت‌ناپذیر حداکثر پاسخ را کاهش می‌دهد. یک آگونیست معکوس فعالیت گیرنده را به زیر سطح پایه ذاتی کاهش می‌دهد. شناسایی آگونیسم جهت‌دار (biased agonism)، که در آن یک لیگاند برخی مسیرهای پایین‌دستی (به عنوان مثال سیگنالینگ پروتئین G در مقابل آرسین) را بیشتر از سایرین فعال می‌کند، دوگانگی ساده آگونیست-آنتاگونیست را اصلاح کرد. تعاریف استاندارد شده این اصطلاحات توسط نامگذاری بین‌المللی فارماکولوژی حفظ می‌شود.

Clinical relevance

طبقه‌بندی یک دارو به عنوان آگونیست، آنتاگونیست، آگونیست نسبی یا آگونیست معکوس، نحوه تغییر فعالیت هدف خود را نسبت به سیگنالینگ درون‌زا توصیف می‌کند - برای مثال اینکه آیا آن یک واسطه طبیعی را تقلید می‌کند، مسدود می‌کند یا تا حدی جایگزین آن می‌شود. این مدخل مفهومی و آموزشی است و راهنمایی در مورد انتخاب یا دوز این داروها ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

کمیته IUPHAR در مورد نامگذاری گیرنده‌ها و طبقه‌بندی داروها، آگونیست، آگونیست نسبی، آگونیست معکوس و آنتاگونیست و نمادهای مورد استفاده در تحلیل قدرت آنتاگونیست (مانند pA2) را تعریف می‌کند و اصطلاحات استاندارد شده برای طبقه‌بندی عملکرد دارو در گیرنده‌ها را ارائه می‌دهد.

History

آرینز (فعالیت ذاتی) و استفنسون (کارایی) در دهه ۱۹۵۰ مبنای مفهومی برای تمایز آگونیست‌های کامل از آگونیست‌های نسبی و از آنتاگونیست‌ها را فراهم کردند. شیلد تحلیل کمی آنتاگونیسم رقابتی را توسعه داد و کار بلک بر روی آنتاگونیست‌های گیرنده اهمیت درمانی انسداد انتخابی را نشان داد. کشف بعدی فعالیت ذاتی گیرنده، آگونیسم معکوس را معرفی کرد و مطالعات سیگنالینگ وابسته به آرسین توسط لفکوویتز و همکارانش، آگونیسم جهت‌دار را به عنوان یک اصلاح بیشتر از طبقه‌بندی تثبیت کرد.

Debates

آگونیسم جهت‌دار چقدر واقعی و مفید است؟

لیگاندها می‌توانند به طور ترجیحی برخی مسیرهای پایین‌دستی را نسبت به سایرین در همان گیرنده درگیر کنند، که مسیری برای جداسازی اثرات مطلوب از نامطلوب را پیشنهاد می‌کند، اما کمی‌سازی دقیق جهت‌گیری و ترجمه آن به نتایج قابل پیش‌بینی همچنان از نظر روش‌شناختی مورد بحث است.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

چگونه یک آگونیست نسبی می‌تواند به عنوان یک آنتاگونیست نیز عمل کند؟

از آنجا که گیرنده‌ها را اشغال می‌کند اما تنها یک اثر زیرحداکثری تولید می‌کند، یک آگونیست نسبی با یک آگونیست کامل برای همان جایگاه‌ها رقابت می‌کند؛ در حضور آگونیست کامل، پاسخ کلی را کاهش می‌دهد، بنابراین از نظر عملکردی به عنوان یک آنتاگونیست عمل می‌کند در حالی که هنوز به خودی خود اثری تولید می‌کند.

آگونیست معکوس چیست؟

یک آگونیست معکوس به گیرنده‌ای متصل می‌شود که دارای فعالیت پایه (ذاتی) است و آن فعالیت را به زیر سطح استراحت خود کاهش می‌دهد و اثری در جهت مخالف یک آگونیست تولید می‌کند، نه اینکه صرفاً عملکرد آگونیست را مسدود کند.