آگونیست، آنتاگونیست و اثربخشی

آگونیست، آنتاگونیست و اثربخشی مفاهیم اصلی هستند که عملکرد یک دارو را پس از اتصال به گیرنده خود توصیف می‌کنند. میل ترکیبی تعیین می‌کند که آیا یک لیگاند متصل می‌شود یا خیر؛ اثربخشی تعیین می‌کند که پس از آن چه اتفاقی می‌افتد – آیا اتصال گیرنده را فعال می‌کند (آگونیست)، آن را تا حدی فعال می‌کند (آگونیست جزئی)، عملکرد سایر لیگاندها را مسدود می‌کند (آنتاگونیست)، یا فعالیت ذاتی (constitutive activity) را سرکوب می‌کند (آگونیست معکوس). این بخش واژگان و چارچوب کمی را که فارماکولوژی برای طبقه‌بندی عملکرد دارو در گیرنده‌ها استفاده می‌کند، گردآوری می‌کند.

Definition

آگونیست خاصیت یک لیگاند است که یک گیرنده را برای تولید پاسخ فعال می‌کند؛ آنتاگونیست خاصیت یک لیگاند است که یک گیرنده را بدون فعال کردن آن اشغال یا اصلاح می‌کند، در نتیجه اثر آگونیست‌ها را کاهش می‌دهد؛ و اثربخشی پارامتری است که توانایی یک لیگاند متصل شده را برای تغییر رفتار گیرنده کمی می‌کند و آگونیست‌ها (اثربخشی مثبت) را از آنتاگونیست‌های خنثی (اثربخشی صفر) و آگونیست‌های معکوس (اثربخشی منفی) متمایز می‌کند.

Scope

این بخش خواننده را در طیف عملکرد دارویی با واسطه گیرنده راهنمایی می‌کند: آگونیست‌های کامل و جزئی، آنتاگونیست‌های رقابتی و سایر آنتاگونیست‌ها، آگونیست‌های معکوس که بر روی گیرنده‌های فعال ذاتی عمل می‌کنند، و شناخت مدرن مبنی بر اینکه یک گیرنده واحد می‌تواند به سمت نتایج سیگنال‌دهی متفاوت هدایت شود (آگونیست سوگیرانه). این یک مرجع مفهومی و روش‌شناختی در فارماکودینامیک است، نه راهنمایی برای انتخاب یا دوز دارو.

Sub-topics

• آنتاگونیست‌های رقابتی و آنتاگونیسم برگشت‌پذیر
• آگونیست‌های کامل و پاسخ حداکثری
• انتخاب‌پذیری عملکردی و پیام‌رسانی سوگیرانه
• معکوس آگونیست‌ها و فعالیت پایه (سازنده)
• آگونیست‌های نسبی، کارایی، و فعالیت ذاتی

Core questions

• چه چیزی میل ترکیبی را از اثربخشی در توصیف تعامل دارو-گیرنده متمایز می‌کند؟
• آگونیست‌ها، آنتاگونیست‌ها و آگونیست‌های معکوس چگونه در یک پیوستار اثربخشی طبقه‌بندی می‌شوند؟
• مدل عملیاتی چگونه پاسخ مشاهده شده را به رابطه غلظت-اثر آگونیست زیربنایی مرتبط می‌کند؟
• چرا یک گیرنده می‌تواند پاسخ‌های متفاوتی تولید کند بسته به اینکه کدام لیگاند آن را فعال می‌کند؟

Key concepts

• میل ترکیبی در مقابل اثربخشی
• فعالیت ذاتی
• آگونیست کامل
• آگونیست جزئی
• آنتاگونیست رقابتی
• آگونیست معکوس
• فعالیت ذاتی (پایه) گیرنده
• آگونیسم سوگیرانه / انتخاب‌پذیری عملکردی
• گیرنده‌های ذخیره و ذخیره گیرنده

Key theories

مدل عملیاتی (بلک-لف) آگونیسم

پاسخ بافتی مشاهده شده را از طریق یک ثابت میل ترکیبی و یک اصطلاح اثربخشی (نسبت مبدل) به غلظت آگونیست مرتبط می‌کند، خواص خاص دارو را از عوامل وابسته به سیستم جدا می‌کند و مبنای کمی برای مقایسه آگونیست‌ها فراهم می‌کند.

تمایز میل ترکیبی-اثربخشی

اتصال (میل ترکیبی) و پیامد اتصال (اثربخشی) را به عنوان پارامترهای منطقاً جداگانه در نظر می‌گیرد، که به لیگاندها با میل ترکیبی مشابه اجازه می‌دهد تا در پاسخی که تولید می‌کنند تفاوت زیادی داشته باشند.

Mechanisms

عملکرد دارو در یک گیرنده به طور معمول به دو مرحله تقسیم می‌شود: اتصال، که توسط میل ترکیبی کنترل می‌شود، و تغییر در وضعیت گیرنده که اتصال ایجاد می‌کند، که توسط اثربخشی کنترل می‌شود. یک آگونیست کامل حداکثر پاسخی را که یک سیستم می‌تواند بدهد، تولید می‌کند؛ یک آگونیست جزئی حتی در اشغال کامل، پاسخی زیر حداکثر تولید می‌کند؛ یک آنتاگونیست خنثی بدون تغییر فعالیت گیرنده متصل می‌شود و آگونیست‌ها را مسدود می‌کند؛ و یک آگونیست معکوس سیگنال‌دهی گیرنده را کمتر از سطح پایه بدون لیگاند (ذاتی) آن کاهش می‌دهد. مدل عملیاتی بلک و لف (Black and Leff) چگونگی ارتباط پاسخ مشاهده شده با اشغال را از طریق یک اصطلاح اثربخشی رسمی می‌کند، در حالی که کارهای بعدی نشان دادند که لیگاندها می‌توانند کنفورماسیون‌های فعال متمایز را تثبیت کنند، به طوری که اثربخشی یک عدد واحد نیست بلکه می‌تواند در مسیرهای مختلفی که یک گیرنده به آن متصل می‌شود، متفاوت باشد.

Clinical relevance

این مفاهیم زیربنای چگونگی توصیف عملکرد دسته‌های بزرگی از داروها هستند – آگونیست‌های گیرنده، مسدودکننده‌ها و آگونیست‌های جزئی در سراسر فارماکولوژی ظاهر می‌شوند – و آنها مشاهداتی مانند اینکه چرا یک آگونیست جزئی می‌تواند در حضور یک آگونیست کامل به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی عمل کند را توضیح می‌دهند. این بخش یک ماده مرجع برای درک طبقه‌بندی و مکانیسم دارو است؛ این بخش چگونگی مفهوم‌سازی عملکرد دارو را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تجویز یا دوز فردی نیست.

Evidence & guidelines

اصطلاحات در این بخش از توصیه‌های کمیته اتحادیه بین‌المللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) در مورد نامگذاری گیرنده و فارماکولوژی کمی پیروی می‌کند، که آگونیست، آنتاگونیست، اثربخشی و نمادهای مرتبط را برای استفاده سازگار در سراسر ادبیات تعریف می‌کند.

History

واژگان آگونیسم و آنتاگونیسم از نظریه گیرنده و مدل‌های اشغال اوایل قرن بیستم نشأت گرفت، با تمایز میل ترکیبی-اثربخشی در اواسط قرن دقیق‌تر شد، و توسط مدل عملیاتی بلک و لف در سال ۱۹۸۳ بر پایه کمی صریح قرار گرفت. کشف فعالیت ذاتی گیرنده و آگونیسم معکوس، و بعدها سیگنال‌دهی سوگیرانه لیگاند، به تدریج چارچوب را فراتر از یک دوگانگی ساده آگونیست-آنتاگونیست گسترش داد.

Key figures

• James W. Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• David Colquhoun
• Richard R. Neubig

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

تفاوت بین میل ترکیبی و اثربخشی چیست؟

میل ترکیبی توصیف می‌کند که یک لیگاند چقدر محکم به گیرنده خود متصل می‌شود، در حالی که اثربخشی توصیف می‌کند که لیگاند متصل شده چه کاری با فعالیت گیرنده انجام می‌دهد. دو دارو می‌توانند به یک اندازه خوب متصل شوند اما در اثربخشی متفاوت باشند، بنابراین یکی به عنوان آگونیست و دیگری به عنوان آنتاگونیست عمل می‌کند.

آیا آنتاگونیست همان آگونیست معکوس است؟

خیر. یک آنتاگونیست خنثی بدون تغییر فعالیت گیرنده متصل می‌شود و صرفاً آگونیست‌ها را مسدود می‌کند، در حالی که یک آگونیست معکوس به طور فعال سیگنال‌دهی گیرنده را کمتر از سطح پایه آن کاهش می‌دهد، که فقط زمانی اهمیت دارد که گیرنده فعالیت ذاتی داشته باشد.