نظریه اشغالگیرنده گیرنده و پاسخ به دوز
نظریه اشغالگیرنده گیرنده، توضیح کلاسیک برای این است که چرا اثرات دارویی با دوز افزایش مییابند: با افزایش غلظت، گیرندههای بیشتری اشغال میشوند و – در شکل اولیه خود – پاسخ متناسب با کسر اشغالشده در نظر گرفته میشد. این نظریه، پلی مفهومی بین میزان داروی موجود و بزرگی اثری که تولید میکند، فراهم میآورد.
Definition
نظریه اشغالگیرنده گیرنده بیان میکند که کسر گیرندههای اشغالشده توسط یک دارو از قانون عمل جرم پیروی میکند و با افزایش غلظت به سمت اشباع میرود، در حالی که رابطه دوز-پاسخ چگونگی تغییر اثر بیولوژیکی حاصله را با افزایش دوز یا غلظت توصیف میکند.
Scope
این موضوع چارچوب اشغالگیرنده و رابطه دوز-پاسخ (یا غلظت-پاسخ) را که پیشبینی میکند، شامل قانون عمل جرم اعمال شده بر اتصال، ایده کارایی، پدیده گیرندههای ذخیره، و مدل عملیاتی که ارتباط بین اشغالگیرنده و پاسخ را تعمیم میدهد، پوشش میدهد. این مبحث به عنوان فارماکودینامیک بنیادی ارائه شده و دستورالعملهای دوزینگ را شامل نمیشود.
Core questions
- چگونه کسر گیرندههای اشغالشده به غلظت دارو بستگی دارد؟
- چرا رابطه بین اشغالگیرنده و اثر همیشه یک به یک نیست؟
- گیرندههای ذخیره چه هستند و چگونه منحنی غلظت-پاسخ را تغییر میدهند؟
- چگونه میل ترکیبی و کارایی با هم شکل و موقعیت منحنی دوز-پاسخ را تعیین میکنند؟
Key concepts
- قانون عمل جرم
- اشغالگیرنده کسری
- منحنی اتصال هذلولی
- منحنی غلظت-پاسخ سیگموئیدی
- کارایی
- گیرندههای ذخیره (ذخیره گیرنده)
- EC50 و قدرت
Key theories
- نظریه اشغالگیرنده (اتصال عمل جرم)
- مدل کلاسیک کلارک که در آن اشغالگیرنده گیرنده از تعادل عمل جرم پیروی میکند و یک منحنی اتصال هذلولی تولید میکند، با این فرض اولیه که اثر متناسب با کسر گیرندههای اشغالشده است.
- کارایی و گیرندههای ذخیره
- اصلاح استفنسون که کارایی را به عنوان یک ویژگی جداگانه معرفی کرد و نشان داد که حداکثر پاسخ بافت میتواند زمانی حاصل شود که تنها کسری از گیرندهها اشغال شده باشند، به طوری که ذخیرهای از گیرندههای ذخیره وجود دارد.
- مدل عملیاتی آگونیسم
- چارچوب بلک و لف که غلظت آگونیست، اشغالگیرنده و پاسخ مشاهدهشده را از طریق یک اصطلاح کارایی عملیاتی مرتبط میکند و جفتشدگی غیرخطی بین اشغالگیرنده و اثر را در بر میگیرد.
Mechanisms
هنگامی که یک دارو و گیرندههای آن به تعادل میرسند، کسر گیرندههای اشغالشده توسط قانون عمل جرم تعیین میشود و به غلظت داروی آزاد نسبت به ثابت تفکیک تعادلی بستگی دارد، که یک منحنی اتصال هذلولی تولید میکند که با پر شدن تمام جایگاهها اشباع میشود. در نظریه اشغالگیرنده اصلی کلارک، اثر متناسب با این کسر در نظر گرفته میشد. استفنسون نشان داد که بافتهای واقعی اغلب در حالی که بسیاری از گیرندهها اشغالنشده باقی میمانند، به حداکثر پاسخ میرسند، که هم به این معنی است که گیرندههای اشغالشده در کارایی خود متفاوت هستند و هم اینکه یک ذخیره گیرنده یا گیرندههای ذخیره میتوانند وجود داشته باشند؛ در چنین بافتهایی، غلظت تولیدکننده اثر نیمهحداکثر کمتر از ثابت تفکیک تعادلی است. مدل عملیاتی بلک و لف این موضوع را با مرتبط کردن پاسخ به اشغالگیرنده از طریق یک پارامتر کارایی صریح، که امکان تخمین میل ترکیبی و کارایی را از موقعیت و حداکثر منحنی غلظت-پاسخ میدهد، نشان میدهد. در برابر لگاریتم غلظت رسم شده، این رابطه معمولاً سیگموئیدی به نظر میرسد.
Clinical relevance
مفاهیم اشغالگیرنده و دوز-پاسخ زیربنای چگونگی تعریف و مقایسه قدرت (غلظت ایجادکننده اثر نیمهحداکثر) و حداکثر اثر در بین داروها، و چگونگی توضیح وجود گیرندههای ذخیره برای رفتار متفاوت یک آگونیست جزئی در بافتهای مختلف هستند. این ایدهها منطق کمی عملکرد دارو را در سطح مرجع توصیف میکنند و مبنایی برای انتخاب یا تنظیم دوزها در افراد نیستند.
Evidence & guidelines
نظریه اشغالگیرنده و مدل عملیاتی چارچوبهای تحلیلی تثبیتشده در فارماکولوژی آزمایشگاهی هستند تا دستورالعملهای بالینی؛ اصطلاحات کمی مرتبط از طریق اتحادیه بینالمللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) و متون استاندارد فارماکولوژی استاندارد شدهاند.
History
تکنگاری A. J. Clark در سال 1933 قانون عمل جرم را در مورد عملکرد دارو به کار برد و نظریه اشغالگیرنده را در شکل متناسب آن تثبیت کرد. مقاله استفنسون در سال 1956 کارایی و مفهوم گیرندههای ذخیره را معرفی کرد و پاسخ را از اشغالگیرنده ساده جدا کرد، و فرچگات بعداً ذخیره گیرنده را به صورت تجربی کمیسازی کرد. مدل عملیاتی بلک و لف در سال 1983 این ایدهها را در یک چارچوب کلی برای تخمین میل ترکیبی و کارایی آگونیست از دادههای غلظت-پاسخ یکپارچه کرد، و تحلیلهای کولکوهون اشغالگیرنده را در زمینه گستردهتر اتصال و گیتینگ قرار داد.
Debates
- آیا اثر متناسب با اشغالگیرنده است؟
- فرض اولیه کلارک مبنی بر تناسب مستقیم توسط بافتهایی که به حداکثر پاسخ زیر اشغالگیرنده کامل میرسیدند، رد شد؛ راهحل – جداسازی کارایی از اتصال و اجازه دادن به گیرندههای ذخیره – تحلیل دوز-پاسخ را بازتعریف کرد اما جفتشدگی بین اشغالگیرنده و اثر را وابسته به بافت باقی گذاشت.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- James W. Black
- Paul Leff
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- clark-1933
- stephenson-1956
- black-leff-1983
Frequently asked questions
- چرا منحنی دوز-پاسخ معمولاً در برابر لگاریتم غلظت رسم میشود؟
- رسم اثر در برابر لگاریتم غلظت، رابطه هذلولی را به یک منحنی سیگموئیدی متقارن در طیف وسیعی از غلظتها تبدیل میکند، که خواندن و مقایسه نقطه نیمهحداکثر و شیب را آسانتر میسازد.
- گیرندههای ذخیره چه هستند؟
- گیرندههای ذخیره، گیرندههایی هستند که زمانی که یک بافت قبلاً حداکثر پاسخ خود را تولید میکند، اشغالنشده باقی میمانند؛ وجود آنها به این معنی است که اثر کامل میتواند بدون اشغال هر گیرنده حاصل شود.