تعدیل آلوستریک و اثرات غیررقابتی

هر دارویی که رفتار یک گیرنده را تغییر می‌دهد، لزوماً به همان محلی که آگونیست طبیعی متصل می‌شود، متصل نمی‌گردد. تعدیل‌کننده‌های آلوستریک به یک جایگاه متمایز متصل شده و گیرنده را از یک نقطه دید متفاوت تغییر شکل می‌دهند—تمایل یا کارایی آگونیست را به جای مسدود کردن کامل آن، افزایش یا کاهش می‌دهند. این اساس مولکولی بسیاری از اثرات غیررقابتی است.

Definition

تعدیل آلوستریک عبارت است از تغییر پاسخ یک گیرنده به لیگاند ارتوستریک (اولیه) آن که ناشی از اتصال یک لیگاند ثانویه در یک جایگاه آلوستریک از نظر توپوگرافی متمایز است، که باعث تغییر کنفورماسیون گیرنده و در نتیجه تغییر تمایل و/یا کارایی لیگاند ارتوستریک می‌شود.

Scope

این موضوع به اتصال در جایگاه‌های آلوستریک (غیر ارتوستریک) و تعدیل متعاقب عملکرد گیرنده، شامل تعدیل آلوستریک مثبت و منفی، همکاری (cooperativity) که دو جایگاه را به هم پیوند می‌دهد، و ویژگی اشباع‌پذیر و وابسته به پروب که تعدیل آلوستریک را از عملکرد رقابتی ساده متمایز می‌کند، می‌پردازد. این یک مرجع فارماکودینامیک است و شامل هیچ راهنمای دوزبندی نمی‌شود. این مفهوم، معادل فارماکولوژی گیرنده برای مفهوم گسترده‌تر تنظیم آلوستریک پروتئین‌ها است.

Core questions

• چگونه اتصال یک لیگاند دور از جایگاه آگونیست، عملکرد گیرنده را تغییر می‌دهد؟
• چه چیزی تعدیل آلوستریک مثبت را از منفی متمایز می‌کند؟
• چرا اثرات آلوستریک به جای رشد نامحدود، اشباع می‌شوند؟
• چگونه همکاری، جایگاه‌های ارتوستریک و آلوستریک را به هم متصل می‌کند؟

Key concepts

• جایگاه آلوستریک (غیر ارتوستریک)
• تعدیل‌کننده آلوستریک مثبت (PAM)
• تعدیل‌کننده آلوستریک منفی (NAM)
• عامل همکاری
• اشباع‌پذیری (اثر سقفی)
• وابستگی به پروب
• تعادل حالت کنفورماسیونی

Key theories

مدل انتقال آلوستریک (MWC)

مدل مونود-وایمن-شانژو که در آن یک پروتئین از پیش در حالت‌های کنفورماسیونی قابل تبدیل وجود دارد و لیگاندها با تغییر تعادل بین آنها عمل می‌کنند و اساس مفهومی رفتار آلوستریک را فراهم می‌آورند.

مدل کمپلکس سه‌تایی آلوستریک

چارچوب فارماکولوژی گیرنده که یک کمپلکس از گیرنده، لیگاند ارتوستریک و تعدیل‌کننده آلوستریک را توصیف می‌کند که در آن یک عامل همکاری کمی‌سازی می‌کند که چگونه هر لیگاند اتصال و اثر دیگری را تغییر می‌دهد.

Mechanisms

یک تعدیل‌کننده آلوستریک در جایگاهی متصل می‌شود که از نظر فضایی از جایگاه اشغال شده توسط لیگاند طبیعی (ارتوستریک) گیرنده جدا است. از آنجا که گیرنده یک مولکول واحد و متصل است، اشغال جایگاه آلوستریک یک کنفورماسیون متفاوت را تثبیت می‌کند، که به نوبه خود نحوه اتصال لیگاند ارتوستریک یا میزان اثربخشی اتصال آن در تولید پاسخ را تغییر می‌دهد—اثری که از طریق همکاری بین دو جایگاه منتقل می‌شود. هنگامی که این تغییر به نفع لیگاند ارتوستریک باشد، تعدیل‌کننده یک تعدیل‌کننده آلوستریک مثبت است؛ و هنگامی که در برابر آن باشد، یک تعدیل‌کننده آلوستریک منفی است. دو ویژگی عملکرد آلوستریک را مشخص می‌کند: اثر آن اشباع‌پذیر است، زیرا هنگامی که جایگاه آلوستریک پر شود، تعدیل به یک سقف می‌رسد و بدون محدودیت افزایش نمی‌یابد، و می‌تواند وابسته به پروب باشد، به این معنی که یک تعدیل‌کننده ممکن است بر لیگاند‌های ارتوستریک مختلف به درجات متفاوتی تأثیر بگذارد. مدل مونود-وایمن-شانژو (Monod-Wyman-Changeux) این پدیده را در قالب تغییر تعادل از پیش موجود بین کنفورماسیون‌های گیرنده توضیح می‌دهد، و مدل کمپلکس سه‌تایی آلوستریک آن را با یک عامل همکاری صریح رسمی می‌کند.

Clinical relevance

تعدیل آلوستریک مورد توجه است زیرا یک تعدیل‌کننده می‌تواند فعالیت گیرنده را به جای خاموش یا روشن کردن کامل، تنظیم دقیق کند، و سقف اشباع‌پذیر آن و وابستگی آن به حضور لیگاند طبیعی، خواص فارماکولوژیک متمایزی از آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های ارتوستریک به آن می‌بخشد. اینها نکات مکانیسمی در سطح مرجع هستند و راهنمایی برای تجویز یا دوزبندی نیستند.

Evidence & guidelines

اصطلاحات مربوط به تعدیل‌کننده‌های آلوستریک و مدل‌های مورد استفاده برای کمی‌سازی همکاری، در فارماکولوژی آزمایشگاهی و گیرنده کدگذاری شده و از طریق اتحادیه بین‌المللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) استاندارد شده‌اند، نه از طریق دستورالعمل‌های بالینی.

History

مفهوم آلوستری در آنزیمولوژی با مدل مونود-وایمن-شانژو در سال 1965 پدیدار شد، که اتصال لیگاند تعاونی را از طریق تعادل حالت‌های کنفورماسیونی توضیح می‌داد. ترجمه آن به فارماکولوژی گیرنده، که به طور گسترده توسط کریستوپولوس، کناکین و دیگران توسعه یافت، مدل کمپلکس سه‌تایی آلوستریک و زبان تعدیل مثبت و منفی، همکاری، و وابستگی به پروب را برای توصیف داروهایی که در جایگاه‌های غیر ارتوستریک عمل می‌کنند، بنیان نهاد.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

تعدیل‌کننده آلوستریک چه تفاوتی با یک آنتاگونیست رقابتی دارد؟

یک آنتاگونیست رقابتی به همان جایگاه آگونیست متصل شده و مستقیماً آن را مسدود می‌کند، در حالی که یک تعدیل‌کننده آلوستریک به یک جایگاه جداگانه متصل شده و اتصال یا اثر آگونیست را به طور غیرمستقیم تغییر می‌دهد؛ عملکرد آن نیز پس از اشباع شدن جایگاه آلوستریک به یک سقف می‌رسد.

چرا گفته می‌شود اثرات آلوستریک اشباع‌پذیر هستند؟

زیرا تعداد جایگاه‌های آلوستریک محدود است؛ هنگامی که همه آنها اشغال شوند، افزودن تعدیل‌کننده بیشتر تغییر دیگری ایجاد نمی‌کند، بنابراین اثر به جای افزایش نامحدود، به یک سطح ثابت می‌رسد.