آنتاگونیسم رقابتی و غیررقابتی

آنتاگونیست‌ها اثر یک آگونیست را کاهش می‌دهند، اما این کار را به روش‌های اساساً متفاوتی انجام می‌دهند. یک آنتاگونیست رقابتی برای همان جایگاه با آگونیست رقابت می‌کند و می‌تواند با مقدار کافی آگونیست مغلوب شود؛ یک آنتاگونیست غیررقابتی پاسخ را با روش‌های دیگر غیرفعال می‌کند و نمی‌توان به سادگی آن را مغلوب کرد. تمایز این دو از یکدیگر یک تمرین کلاسیک در فارماکولوژی گیرنده است.

Definition

آنتاگونیسم رقابتی یک مهار برگشت‌پذیر است که در آن آنتاگونیست و آگونیست برای همان جایگاه اتصال رقابت می‌کنند، بنابراین افزایش غلظت آگونیست می‌تواند به طور کامل مهار را از بین ببرد؛ آنتاگونیسم غیررقابتی حداکثر پاسخ قابل دستیابی را با مکانیزمی کاهش می‌دهد که آگونیست نمی‌تواند به طور کامل بر آن غلبه کند، چه از طریق اشغال برگشت‌ناپذیر جایگاه یا عمل در یک جایگاه جداگانه یا مرحله پایین‌دستی.

Scope

این موضوع دو حالت اصلی آنتاگونیسم گیرنده — رقابتی (برگشت‌پذیر، قابل غلبه) و غیررقابتی (شامل مکانیسم‌های برگشت‌ناپذیر ارتواستری و برخی مکانیسم‌های آلوستریک، که عموماً غیرقابل غلبه هستند) — و نحوه تغییر منحنی غلظت-پاسخ آگونیست توسط هر یک را پوشش می‌دهد. این شامل تحلیل کمی مورد استفاده برای شناسایی آنتاگونیسم رقابتی است. این یک مرجع فارماکودینامیک است و هیچ دستورالعمل دوز یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه یک آنتاگونیست رقابتی منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را تغییر می‌دهد؟
• چرا یک مهار رقابتی را می‌توان با آگونیست بیشتر از بین برد اما یک مهار غیررقابتی را نمی‌توان؟
• چه چیزی آنتاگونیسم قابل غلبه را از غیرقابل غلبه متمایز می‌کند؟
• آنتاگونیسم رقابتی چگونه به صورت کمی و تجربی تأیید می‌شود؟

Key concepts

• آنتاگونیسم رقابتی (قابل غلبه)
• آنتاگونیسم غیررقابتی (غیرقابل غلبه)
• آنتاگونیسم ارتواستری برگشت‌ناپذیر
• تغییر موازی منحنی به سمت راست
• کاهش حداکثر پاسخ
• نمودار شیلد (Schild plot) و pA2
• برگشت‌پذیری اتصال

Key theories

تحلیل شیلد (Schild analysis)

یک روش کمی که در آن تغییر به سمت راست منحنی غلظت-پاسخ آگونیست ناشی از افزایش غلظت آنتاگونیست برای تأیید آنتاگونیسم رقابتی و تخمین میل ترکیبی آنتاگونیست (pA2) تحلیل می‌شود.

تحلیل عملیاتی آنتاگونیسم

استفاده از مدل عملیاتی آگونیسم برای تفسیر اینکه چگونه آنتاگونیست‌های برگشت‌پذیر و غیرقابل غلبه موقعیت و حداکثر منحنی‌های غلظت-پاسخ را تغییر می‌دهند، و حالت‌های آنتاگونیسم را در یک چارچوب اثربخشی یکپارچه متمایز می‌کنند.

Mechanisms

یک آنتاگونیست رقابتی به طور برگشت‌پذیر به همان جایگاهی که آگونیست متصل می‌شود؛ از آنجایی که این دو از طریق کنش جرمی رقابت می‌کنند، افزایش غلظت آگونیست اشغال را بازیابی می‌کند و حداکثر پاسخ حفظ می‌شود، بنابراین منحنی غلظت-پاسخ آگونیست به طور موازی به سمت راست منتقل می‌شود بدون افت در فلات آن — نشانه آنتاگونیسم قابل غلبه. اندازه این تغییر با غلظت آنتاگونیست به روشی مشخص افزایش می‌یابد، که تحلیل شیلد (Schild analysis) از آن برای تأیید رقابت و تخمین میل ترکیبی آنتاگونیست بهره می‌برد. در مقابل، آنتاگونیسم غیررقابتی، حداکثر پاسخی را که آگونیست می‌تواند تولید کند، کاهش می‌دهد. این زمانی رخ می‌دهد که یک آنتاگونیست به طور برگشت‌ناپذیر به جایگاه ارتواستری (orthosteric site) متصل شود (یا آنقدر آهسته جدا شود که نتوان آن را در طول آزمایش جابجا کرد)، کسری از گیرنده‌ها را از مجموعه ای که آگونیست می‌تواند استفاده کند حذف کند، یا زمانی که یک آنتاگونیست در یک جایگاه جداگانه یا یک مرحله پایین‌دستی عمل کند به طوری که آگونیست بیشتر نتواند اثر را به طور کامل بازیابی کند؛ چنین مهاری به عنوان غیرقابل غلبه توصیف می‌شود و در حداکثر منحنی کاهش یافته منعکس می‌شود. برخی از عوامل آلوستریک (allosteric agents) که تعدیل منفی قوی ایجاد می‌کنند نیز می‌توانند غیررقابتی به نظر برسند.

Clinical relevance

تمایز رقابتی-در-برابر-غیررقابتی توضیح می‌دهد که چرا اثر برخی آنتاگونیست‌ها را می‌توان با افزایش دسترسی آگونیست از بین برد در حالی که برخی دیگر را نمی‌توان، و این یک روش استاندارد برای توصیف نحوه عملکرد یک آنتاگونیست بر روی یک سیستم گیرنده است. اینها اصول فارماکولوژیک در سطح مرجع هستند و راهنمایی برای انتخاب، ترکیب یا دوز داروها نیستند.

Evidence & guidelines

آنتاگونیسم از طریق روش‌های آزمایشگاهی فارماکولوژی تثبیت شده، عمدتاً تحلیل شیلد (Schild) و عملیاتی داده‌های غلظت-پاسخ، مشخص می‌شود؛ اصطلاحات مرتبط توسط اتحادیه بین‌المللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) و متون استاندارد به جای دستورالعمل‌های بالینی، استاندارد شده است.

History

مطالعه کمی آنتاگونیسم توسط کار گادوم (Gaddum) بر روی داروهای رقیب و معرفی مقیاس pA و تحلیل شیلد (Schild) در سال 1947 شکل گرفت، که به فارماکولوژیست‌ها یک آزمایش دقیق برای آنتاگونیسم رقابتی و معیاری برای میل ترکیبی آنتاگونیست ارائه داد. مدل عملیاتی بلک (Black) و لف (Leff) بعدها یک چارچوب کلی ارائه داد که در آن هم آنتاگونیسم قابل غلبه و هم غیرقابل غلبه قابل تفسیر بود، و تحلیل‌های مکانیکی کولکوهون (Colquhoun) این رفتارها را به اتصال و دروازه‌بانی (gating) زیربنایی گیرنده‌ها مرتبط کرد.

Debates

آیا حداکثر کاهش یافته همیشه آنتاگونیسم غیررقابتی است؟

کاهش در حداکثر پاسخ آگونیست می‌تواند نشان‌دهنده مهار ارتواستری برگشت‌ناپذیر یا شبه‌برگشت‌ناپذیر، عمل در یک جایگاه جداگانه، یا تعدیل آلوستریک منفی قوی باشد؛ تمایز این مکانیسم‌ها از یکدیگر، و از مصنوعات تعادل آهسته، نیازمند کار دقیق کینتیکی و تحلیلی است تا صرفاً شکل منحنی.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

چرا یک آنتاگونیست رقابتی را می‌توان با آگونیست بیشتر از بین برد اما یک آنتاگونیست غیررقابتی را نمی‌توان؟

یک آنتاگونیست رقابتی جایگاه آگونیست را به طور برگشت‌پذیر اشغال می‌کند، بنابراین افزودن آگونیست بیشتر آن را مغلوب کرده و پاسخ کامل را بازیابی می‌کند؛ یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده‌ها را از استفاده خارج می‌کند یا در جای دیگری عمل می‌کند، بنابراین آگونیست اضافی نمی‌تواند به طور کامل حداکثر اثر را بازیابی کند.

تحلیل شیلد (Schild analysis) چه چیزی را نشان می‌دهد؟

این تحلیل بررسی می‌کند که منحنی غلظت-پاسخ آگونیست چقدر توسط افزایش غلظت‌های یک آنتاگونیست به سمت راست منتقل می‌شود؛ یک رابطه خطی مشخص آنتاگونیسم رقابتی را تأیید می‌کند و تخمینی از میل ترکیبی آنتاگونیست (pA2) را ارائه می‌دهد.