روابط دوز-پاسخ و پنجره درمانی

رابطه دوز-پاسخ چگونگی تغییر بزرگی اثر یک دارو را با تغییر دوز یا غلظت آن توصیف می‌کند. پنجره درمانی (یا محدوده درمانی) نواری از مواجهه است که بالاتر از سطح مورد نیاز برای اثر مطلوب و پایین‌تر از سطحی قرار می‌گیرد که در آن سمیت غیرقابل قبول ظاهر می‌شود؛ عرض آن، که توسط شاخص درمانی خلاصه می‌شود، یک عامل تعیین‌کننده مرکزی برای توصیف اثرات یک دارو است.

Definition

رابطه دوز-پاسخ، رابطه کمی بین دوز (یا غلظت) یک دارو و بزرگی یا احتمال اثر آن است؛ پنجره درمانی، محدوده مواجهه بین حداقل غلظت مؤثر و غلظتی است که در آن سمیت غیرقابل قبول می‌شود.

Scope

این موضوع منحنی‌های دوز-پاسخ درجه‌بندی شده و کمی، پارامترهایی که آن‌ها را خلاصه می‌کنند (مانند دوز مؤثر نیمه‌حداکثری و اثر حداکثری)، مفاهیم پنجره درمانی، محدوده درمانی و شاخص درمانی، و معنای حاشیه ایمنی را پوشش می‌دهد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و دستورالعمل‌های دوزینگ را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه بزرگی اثر با دوز تغییر می‌کند و چرا منحنی معمولاً در مقیاس لگاریتمی سیگموئیدی است؟
• تفاوت بین منحنی دوز-پاسخ درجه‌بندی شده و کمی چیست؟
• دوز مؤثر نیمه‌حداکثری و اثر حداکثری چگونه از منحنی دوز-پاسخ خوانده می‌شوند؟
• شاخص درمانی چه چیزی را در مورد حاشیه ایمنی یک دارو نشان می‌دهد؟

Key concepts

• منحنی دوز-پاسخ درجه‌بندی شده
• منحنی دوز-پاسخ کمی
• دوز مؤثر نیمه‌حداکثری (ED50 / EC50)
• اثر حداکثری (Emax)
• پنجره درمانی و محدوده درمانی
• شاخص درمانی
• حاشیه ایمنی
• حداقل غلظت مؤثر و حداقل غلظت سمی

Key theories

رابطه دوز-پاسخ درجه‌بندی شده (هیل)

پاسخ به افزایش غلظت معمولاً به عنوان یک تابع اشباع‌پذیر و سیگموئیدی از لگاریتم غلظت (شکل هیل یا لجستیک) مدل‌سازی می‌شود، که از آن قدرت (غلظت ایجادکننده اثر نیمه‌حداکثری) و اثر حداکثری تخمین زده می‌شوند؛ مدل‌های عملیاتی این را برای ارتباط منحنی مشاهده شده با اتصال و جفت‌شدگی زیربنایی گسترش می‌دهند.

Mechanisms

منحنی‌های دوز-پاسخ درجه‌بندی شده، اندازه یک اثر پیوسته را در برابر دوز یا غلظت رسم می‌کنند و معمولاً زمانی که غلظت در مقیاس لگاریتمی بیان می‌شود، سیگموئیدی هستند و در اثر حداکثری به یک فلات می‌رسند. منحنی‌های کمی به جای آن، نسبت جمعیتی را که یک پاسخ همه یا هیچ را نشان می‌دهند، رسم می‌کنند و از آن‌ها می‌توان دوزهای مؤثر میانه و سمی میانه (یا کشنده، در مطالعات غیربالینی) را استخراج کرد. شاخص درمانی به طور معمول به عنوان نسبت دوز اثر سمی به دوز اثر مؤثر بیان می‌شود، که خلاصه‌ای از فاصله بین محدوده‌های مؤثر و سمی را ارائه می‌دهد. دارویی با پنجره درمانی باریک، مواجهه‌های مؤثر و سمی نزدیکی دارد، به همین دلیل اثرات آن با دقت بیشتری توصیف و پایش می‌شوند. تعاریف استاندارد شده این پارامترهای دوز-پاسخ توسط نامگذاری بین‌المللی فارماکولوژی حفظ می‌شوند.

Clinical relevance

مفاهیم دوز-پاسخ و پنجره درمانی توضیح می‌دهند که چرا اثرات یک دارو با تغییر مواجهه ظاهر می‌شوند، به فلات می‌رسند یا به سمیت منجر می‌شوند، و آن‌ها مبنای منطقی برای پایش درمانی داروهایی با حاشیه‌های باریک را فراهم می‌کنند. این مدخل مفهومی و آموزشی است؛ دستورالعمل‌های دوزینگ، تیتر کردن یا توصیه‌های درمانی فردی را ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

اصطلاحات کمی مورد استفاده برای توصیف روابط دوز-پاسخ – مانند EC50، Emax و نمادهای مرتبط – توسط کمیته نامگذاری گیرنده‌ها و طبقه‌بندی داروها (IUPHAR) استاندارد شده‌اند، که چارچوب توافق شده برای گزارش قدرت و کارایی از داده‌های دوز-پاسخ را فراهم می‌کند.

History

توصیف سیگموئیدی غلظت و پاسخ به معادله اوایل قرن بیستم هیل برای اتصال لیگاند بازمی‌گردد، که بعدها با اثرات دارویی و فارماکولوژی کمی کلارک تطبیق داده شد. چارچوب‌بندی محدوده‌های مؤثر در برابر سمی به عنوان یک شاخص درمانی، و مدل‌سازی عملیاتی منحنی‌های دوز-پاسخ توسط بلک و لف، توانایی این حوزه را برای خلاصه کردن عملکرد دارو با تعداد کمی از پارامترهای قابل تفسیر بهبود بخشید.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• Alfred Joseph Clark
• James Black
• Terry Kenakin

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003

Frequently asked questions

شاخص درمانی چیست؟

شاخص درمانی یک نسبت خلاصه است که دوز یا غلظتی را که سمیت ایجاد می‌کند با دوز یا غلظتی که اثر مطلوب را تولید می‌کند مقایسه می‌کند؛ مقدار بزرگتر نشان‌دهنده جدایی بیشتر بین مواجهه‌های مؤثر و سمی است.

چرا منحنی‌های دوز-پاسخ معمولاً در برابر لگاریتم غلظت رسم می‌شوند؟

زیرا اثرات دارویی طیف وسیعی از غلظت‌ها را پوشش می‌دهند و اتصال زیربنایی اشباع‌پذیر است، رسم اثر در برابر لگاریتم غلظت یک منحنی سیگموئیدی تقریباً متقارن ایجاد می‌کند که از آن قدرت و اثر حداکثری به راحتی خوانده می‌شوند.