علامتدهی نقاط وارسی چرخه سلولی و آپوپتوز
این حوزه شبکههای علامتدهی را پوشش میدهد که تعیین میکنند آیا یک سلول تقسیم میشود، متوقف میشود، خود را ترمیم میکند یا میمیرد. نقاط وارسی چرخه سلولی یکپارچگی ژنوم و شرایط رشد را نظارت میکنند و در صورت بروز مشکل، پیشرفت را متوقف میسازند، در حالی که آپوپتوز یک برنامه منظم از خودتخریبی سلولی را فراهم میکند، زمانی که آسیب غیرقابل جبران است یا سلول دیگر مورد نیاز نیست. این مسیرها در کنار هم هموستاز بافت را حفظ میکنند و شکست آنها یک موضوع تکراری در سرطان و بیماریهای دژنراتیو است.
Definition
علامتدهی نقاط وارسی چرخه سلولی و آپوپتوز با هم مدارهای کنترل مولکولی را توصیف میکنند که سیگنالهای مربوط به یکپارچگی DNA، رشد و استرس را برای تصمیمگیری بین تکثیر مداوم، توقف چرخه سلولی همراه با ترمیم، و مرگ برنامهریزی شده سلولی ادغام میکنند.
Scope
این حوزه خواننده را در دو سیستم تصمیمگیری مرتبط با هم راهنمایی میکند: مسیرهای نظارتی که چرخه سلولی را متوقف میکنند (پاسخ به آسیب DNA و کینازهای نقطه وارسی، و ماشینآلات سیکلین-CDK که آنها تنظیم میکنند) و برنامههای مرگ که سلولها را حذف میکنند (آپوپتوز گیرنده مرگ و میتوکندریایی، که توسط کاسپازها اجرا و توسط خانواده BCL-2 کنترل میشود). این یک مرور کلی آموزشی-مرجع است که به مدخلهای موضوعی دقیقتر خود اشاره میکند، نه اینکه به طور جامع به یک مکانیسم واحد بپردازد.
Sub-topics
Core questions
- چگونه یک سلول آسیب یا استرس را حس میکند و آن را به توقف تقسیم تبدیل میکند؟
- کدام سوئیچهای مولکولی یک سلول را به جای ترمیم و ادامه، به مرگ متعهد میکنند؟
- چگونه چرخه سلولی و ماشینآلات آپوپتوتیک به هم متصل میشوند تا تکثیر و مرگ متعادل بمانند؟
- چرا اختلال در این مسیرها باعث پیشرفت سرطان و مقاومت به درمان میشود؟
Key concepts
- نقاط وارسی چرخه سلولی (G1/S, intra-S, G2/M)
- پاسخ به آسیب DNA
- سیکلینها و کینازهای وابسته به سیکلین
- آپوپتوز درونی (میتوکندریایی) و بیرونی (گیرنده مرگ)
- آبشار کاسپاز
- تعادل پروتئینهای پیشآپوپتوتیک و ضدآپوپتوتیک خانواده BCL-2
- p53 به عنوان یک مرکز پیونددهنده توقف، ترمیم و مرگ
- از دست دادن کنترل نقطه وارسی و آپوپتوتیک به عنوان یک نشانه بارز سرطان
Mechanisms
علامتدهی نقطه وارسی زمانی آغاز میشود که حسگرها مشکلاتی مانند شکستگی DNA یا تکثیر ناقص را شناسایی کرده و کینازهای آپیکال را فعال میکنند که سیگنال را به کینازهای افکتور منتقل میکنند. این کینازها به نوبه خود کمپلکسهای سیکلین-CDK را که پیشرفت چرخه سلولی را هدایت میکنند، مهار کرده و باعث توقف میشوند تا ترمیم انجام شود (Elledge, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). هنگامی که آسیب قابل حل نیست، همان مدار نظارتی میتواند سلول را به سمت آپوپتوز سوق دهد، اغلب از طریق سرکوبگر تومور p53. خود آپوپتوز از دو مسیر همگرا پیش میرود: یک مسیر بیرونی که در سطح سلول آغاز میشود و یک مسیر درونی که در میتوکندری توسط خانواده BCL-2 کنترل میشود. هر دو مسیر کاسپازها را فعال میکنند که سلول را به شیوهای کنترلشده از بین میبرند (Hengartner, 2000). اتصال کنترل تکثیر به کنترل مرگ به این معنی است که از دست دادن هر یک از این سیستمها مانعی برای رشد کنترلنشده را از بین میبرد (Hanahan & Weinberg, 2011).
Clinical relevance
علامتدهی معیوب نقطه وارسی و آپوپتوتیک زیربنای بیثباتی ژنومی و مزیت بقا است که مشخصه بسیاری از سرطانهاست، و این مسیرها مبنای مفهومی برای درک چگونگی عملکرد درمانهای آسیبرسان به DNA و هدفمند و چگونگی بروز مقاومت هستند (Hanahan & Weinberg, 2011). این مدخل مکانیسمهای مرتبط با زیستشناسی بیماری را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
دانش در این حوزه بر اساس دههها تحقیق مولکولی و زیستشناسی سلولی استوار است که در بررسیهای تأثیرگذار (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Malumbres & Barbacid, 2009) تثبیت شده و در چارچوب گستردهتر زیستشناسی سرطان (Hanahan & Weinberg, 2011) سنتز شده است. این یک ماده مرجع مکانیکی است تا راهنمای عمل بالینی.
History
درک این مسیرها از تجزیه ژنتیکی چرخه تقسیم سلولی و کشف سیکلینها و کینازهای وابسته به سیکلین، شناخت آپوپتوز به عنوان یک مرگ برنامهریزی شده ژنتیکی متمایز از نکروز، و شناسایی کنترلهای نقطه وارسی که این دو را به هم پیوند میدهند، نشأت گرفت. بررسیهای دهه 1990 و 2000 این رشتهها را یکپارچه کرده و نقص در علامتدهی نقطه وارسی و آپوپتوتیک را در مرکز زیستشناسی سرطان قرار دادند (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011).
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- چرخه سلولی و آپوپتوز چگونه به هم مرتبط هستند؟
- علامتدهی نقطه وارسی میتواند چرخه سلولی را برای امکان ترمیم متوقف کند یا، زمانی که آسیب غیرقابل جبران است، سلول را به سمت آپوپتوز هدایت کند، بنابراین همان ماشینآلات نظارتی بر تقسیم یا مرگ سلول تأثیر میگذارند.
- چرا این مسیرها برای سرطان محوری هستند؟
- سلولهای سرطانی معمولاً کنترلهای نقطه وارسی و آپوپتوتیک را غیرفعال میکنند، که به آنها اجازه میدهد آسیب ژنومی را تحمل کرده و در برابر سیگنالهای مرگ مقاومت کنند؛ از دست دادن این محافظتها یک نشانه تکراری بدخیمی است.