آنتاگونیستهای رقابتی و آنتاگونیسم برگشتپذیر
یک آنتاگونیست رقابتی به طور برگشتپذیر به همان جایگاه اتصال آگونیست متصل میشود، اما به خودی خود اثربخشی ندارد؛ بنابراین، هیچ پاسخی تولید نمیکند و در عوض با رقابت برای جایگاه اتصال، آگونیست را مسدود میکند. ویژگی بارز آن، تغییر موازی و به سمت راست منحنی غلظت-پاسخ آگونیست است که با افزایش غلظت آگونیست میتوان بر آن غلبه کرد (قابل غلبه). تحلیل شیلد این تغییر را به یک تخمین کمی از میل ترکیبی آنتاگونیست تبدیل میکند.
Definition
آنتاگونیست رقابتی لیگاندهایی است که به طور برگشتپذیر به جایگاه اتصال آگونیست با میل ترکیبی اما اثربخشی صفر متصل میشود و با اشغال گیرندهها، اثر آگونیست را کاهش میدهد؛ از آنجایی که آگونیست و آنتاگونیست برای یک جایگاه رقابت میکنند، آنتاگونیسم قابل غلبه است و منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را به صورت موازی به سمت راست جابجا میکند بدون اینکه حداکثر آن را کاهش دهد.
Scope
این موضوع آنتاگونیسم رقابتی برگشتپذیر، تغییر قابل غلبه به سمت راست منحنی آگونیست، معادله شیلد و pA2 به عنوان معیارهای میل ترکیبی آنتاگونیست، و تفاوت آن با آنتاگونیسم غیررقابتی (غیرقابل غلبه) را پوشش میدهد. این یک مرجع روششناختی در فارماکودینامیک است و به انتخاب دارو یا دوزینگ نمیپردازد.
Core questions
- چگونه یک آنتاگونیست رقابتی اثر آگونیست را بدون تولید پاسخ کاهش میدهد؟
- چرا آنتاگونیسم رقابتی به عنوان قابل غلبه توصیف میشود، و تغییر موازی به سمت راست به چه معناست؟
- چگونه تحلیل شیلد میل ترکیبی آنتاگونیست را از نسبت دوز تخمین میزند؟
- آنتاگونیسم رقابتی برگشتپذیر چگونه با آنتاگونیسم غیررقابتی یا برگشتناپذیر تفاوت دارد؟
Key concepts
- اتصال رقابتی برگشتپذیر
- آنتاگونیسم قابل غلبه (غیرقابل غلبه در صورت برگشتناپذیری)
- تغییر موازی به سمت راست منحنی آگونیست
- نسبت دوز
- معادله شیلد و pA2
- اثربخشی صفر یک آنتاگونیست خنثی
Key theories
- تحلیل شیلد
- نسبت دوز (عاملی که غلظت آگونیست باید افزایش یابد تا پاسخ اولیه بازگردد) را به غلظت آنتاگونیست مرتبط میکند؛ نمودار شیلد pA2، تخمینی از میل ترکیبی آنتاگونیست رقابتی، را به دست میدهد و شیب نزدیک به یک از آنتاگونیسم رقابتی ساده حمایت میکند.
Mechanisms
از آنجایی که یک آنتاگونیست رقابتی به همان جایگاه آگونیست متصل میشود و اثربخشی ندارد، حضور آن نسبت گیرندههای در دسترس آگونیست را در هر غلظت معینی از آگونیست کاهش میدهد. افزایش غلظت آگونیست، اشغال و پاسخ اولیه را بازمیگرداند، بنابراین آنتاگونیسم قابل غلبه است و منحنی غلظت-پاسخ آگونیست به صورت موازی به سمت راست جابجا میشود، با حفظ حداکثر آن. بزرگی این تغییر، که به صورت نسبت دوز بیان میشود، تنها به غلظت آنتاگونیست و میل ترکیبی آن بستگی دارد. آرونلاکشن و شیلد نشان دادند که رسم لگاریتم نسبت دوز منهای یک در برابر لگاریتم غلظت آنتاگونیست، یک خط مستقیم را به دست میدهد که عرض از مبدأ آن (pA2) ثابت تفکیک تعادلی آنتاگونیست را تخمین میزند، مشروط بر اینکه اتصال برگشتپذیر و در تعادل باشد. اگر آنتاگونیست به طور مؤثر برگشتناپذیر یا به یک جایگاه جداگانه متصل شود، حداکثر کاهش مییابد و رابطه ساده شیلد دیگر برقرار نیست.
Clinical relevance
انسداد رقابتی و برگشتپذیر مکانیزمی است که بسیاری از آنتاگونیستهای گیرنده از طریق آن عمل میکنند، و ماهیت قابل غلبه آن توضیح میدهد که چرا اثر آنها اصولاً میتواند با غلظتهای بالاتر آگونیست درونزا یا برونزا غلبه شود. این مدخل یک ماده مرجع در مورد چگونگی توصیف و کمیسازی آنتاگونیسم است؛ مبنایی برای تصمیمگیریهای درمانی یا دوزینگ فردی نیست.
Evidence & guidelines
تعاریف آنتاگونیست رقابتی، pA2، و اصطلاحات میل ترکیبی مرتبط که در اینجا استفاده شدهاند، از توصیههای IUPHAR در مورد اصطلاحات و نمادها در فارماکولوژی کمی پیروی میکنند.
History
تحلیل کمی آنتاگونیسم رقابتی توسط گادوم و شیلد در اواسط قرن بیستم پایهگذاری شد و با مقاله آرونلاکشن و شیلد (1959) که روش نسبت دوز و معیار pA2 را معرفی کرد، به اوج خود رسید. تحلیل شیلد به ابزار استانداردی برای طبقهبندی آنتاگونیستها و تخمین میل ترکیبی آنها تبدیل شد، و تمایز بین آنتاگونیسم رقابتی قابل غلبه و آنتاگونیسم غیررقابتی غیرقابل غلبه به یک آموزش اساسی در فارماکولوژی گیرنده تبدیل شد.
Key figures
- Heinz Otto Schild
- O. Arunlakshana
- David Colquhoun
- John H. Gaddum
Related topics
Seminal works
- arunlakshana-schild-1959
- neubig-2003
Frequently asked questions
- منظور از اینکه آنتاگونیسم رقابتی 'قابل غلبه' است چیست؟
- از آنجایی که آنتاگونیست و آگونیست برای یک جایگاه اتصال برگشتپذیر رقابت میکنند، افزودن مقدار کافی آگونیست میتواند بر آنتاگونیست غلبه کرده و پاسخ حداکثری کامل را بازگرداند؛ منحنی آگونیست به سمت راست جابجا میشود اما حداکثر آن بدون تغییر باقی میماند.
- تحلیل شیلد چه چیزی را اندازهگیری میکند؟
- این تحلیل از نسبت دوز (میزان افزایش غلظت آگونیست برای غلبه بر آنتاگونیست) برای تخمین میل ترکیبی آنتاگونیست استفاده میکند که به صورت pA2 خلاصه میشود؛ شیب شیلد نزدیک به یک نشاندهنده آنتاگونیسم رقابتی ساده است.