معکوس آگونیست‌ها و فعالیت پایه (سازنده)

برخی گیرنده‌ها حتی بدون اتصال هیچ لیگاندی تا حدی فعال هستند – آنها فعالیت پایه یا سازنده دارند. معکوس آگونیست لیگی است که به چنین گیرنده‌ای متصل می‌شود و این فعالیت پایه را به زیر سطح بدون لیگاند خود کاهش می‌دهد، برخلاف یک آنتاگونیست خنثی که بدون تغییر فعالیت پایه متصل می‌شود. بنابراین، آگونیسم معکوس به عنوان کارایی منفی توصیف می‌شود و تنها در سیستم‌هایی قابل تشخیص است که گیرنده فعالیت سازنده قابل اندازه‌گیری داشته باشد.

Definition

معکوس آگونیست لیگی است که به یک گیرنده فعال سازنده متصل می‌شود و سیگنال‌دهی پایه آن را به زیر سطح مشاهده شده در غیاب لیگاند کاهش می‌دهد که نشان‌دهنده کارایی منفی است؛ این از یک آنتاگونیست خنثی متمایز می‌شود که با میل ترکیبی متصل می‌شود اما فعالیت سازنده را تغییر نمی‌دهد.

Scope

این موضوع فعالیت سازنده (پایه) گیرنده، تعریف آگونیسم معکوس به عنوان کارایی منفی، تمایز تجربی آن از آنتاگونیسم خنثی، و تفسیر آن از طریق مدل‌های دو حالته و کانفورماسیونی فعال‌سازی گیرنده را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی در فارماکودینامیک است و به انتخاب یا دوز دارو نمی‌پردازد.

Core questions

• فعالیت سازنده (پایه) گیرنده چیست و چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟
• یک معکوس آگونیست چگونه با یک آنتاگونیست خنثی تفاوت دارد؟
• منظور از «کارایی منفی» چیست؟
• چرا یک لیگاند که به عنوان آنتاگونیست طبقه‌بندی می‌شود، می‌تواند در یک سیستم فعال سازنده به عنوان یک معکوس آگونیست عمل کند؟

Key concepts

• فعالیت سازنده (پایه)
• کارایی منفی
• معکوس آگونیست در مقابل آنتاگونیست خنثی
• تعادل حالت گیرنده (فعال/غیرفعال)
• تشخیص نیازمند سیگنال‌دهی پایه قابل اندازه‌گیری است
• وابستگی طبقه‌بندی آنتاگونیست به زمینه

Key theories

مدل گیرنده دو حالته (کانفورماسیونی)

گیرنده را در تعادل بین حالت‌های غیرفعال و فعال در نظر می‌گیرد؛ فعالیت پایه نشان‌دهنده تشکیل خودبه‌خودی حالت فعال است، آگونیست‌ها حالت فعال را تثبیت می‌کنند، آنتاگونیست‌های خنثی به هر دو حالت به طور یکسان متصل می‌شوند، و معکوس آگونیست‌ها ترجیحاً حالت غیرفعال را تثبیت می‌کنند و سیگنال‌دهی پایه را کاهش می‌دهند.

Mechanisms

اگر جمعیت گیرنده به طور خودبه‌خودی در غیاب لیگاند یک کانفورماسیون فعال را اتخاذ کند، یک سیگنال پایه (سازنده) تولید می‌کند. لیگی که ترجیحاً به کانفورماسیون غیرفعال متصل شده و آن را تثبیت می‌کند، تعادل را از حالت فعال دور می‌کند و سیگنال‌دهی را به زیر خط پایه کاهش می‌دهد؛ این آگونیسم معکوس است که رسماً یک کارایی منفی محسوب می‌شود. در مقابل، یک آنتاگونیست خنثی با میل ترکیبی یکسان به حالت‌های فعال و غیرفعال متصل می‌شود، بنابراین تعادل را جابجا نمی‌کند و فعالیت پایه را بدون تغییر باقی می‌گذارد در حالی که همچنان آگونیست‌ها را مسدود می‌کند. کاستا و هرتز فعالیت ذاتی منفی را مستقیماً در گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G نشان دادند، و مدل‌های کانفورماسیونی فعال‌سازی گیرنده، همانطور که برای GPCRها بررسی شده است، پیوستار کامل از آگونیست کامل تا آنتاگونیست خنثی و معکوس آگونیست را توضیح می‌دهند. از آنجا که آگونیسم معکوس نسبت به یک سطح پایه تعریف می‌شود، تنها در جایی قابل مشاهده است که فعالیت سازنده قابل توجه باشد؛ در سیستم‌هایی با فعالیت پایه کم، یک معکوس آگونیست و یک آنتاگونیست خنثی از نظر تجربی غیرقابل تشخیص هستند.

Clinical relevance

شناخت اینکه بسیاری از لیگاندها که قبلاً به عنوان آنتاگونیست طبقه‌بندی می‌شدند در واقع معکوس آگونیست هستند، درک نحوه عملکرد داروهای هدف‌گیرنده گیرنده را، به ویژه در مواردی که گیرنده‌ها فعالیت سازنده نشان می‌دهند، بهبود بخشید. این مدخل یک ماده مرجع در مورد نحوه تعریف و تشخیص آگونیسم معکوس است؛ مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی یا دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

تعاریف معکوس آگونیست، فعالیت سازنده، و کارایی منفی که در اینجا استفاده شده‌اند، از توصیه‌های IUPHAR در مورد اصطلاحات و نمادها در فارماکولوژی کمی پیروی می‌کنند.

History

فعالیت سازنده گیرنده و آگونیسم معکوس با نمایش کاستا و هرتز (1989) از فعالیت ذاتی منفی در گیرنده‌های اوپیوئیدی، و سپس با کار بر روی گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G جهش‌یافته و نوع وحشی فعال سازنده، به شهرت رسیدند. این یافته‌ها دوگانگی ساده آگونیست-آنتاگونیست را برهم زدند و مدل‌های کانفورماسیونی دو حالته و چند حالته را که در آنها کارایی مقادیر مثبت، صفر و منفی را در بر می‌گیرد، تحریک کردند.

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

یک معکوس آگونیست چه تفاوتی با یک آنتاگونیست معمولی (خنثی) دارد؟

یک آنتاگونیست خنثی آگونیست‌ها را بدون تغییر فعالیت پایه گیرنده مسدود می‌کند، در حالی که یک معکوس آگونیست آن فعالیت پایه را به زیر سطح بدون لیگاند خود کاهش می‌دهد. این تفاوت تنها زمانی قابل مشاهده است که گیرنده فعالیت سازنده داشته باشد.

منظور از «کارایی منفی» چیست؟

به این معنی است که لیگاند نه تنها در فعال کردن گیرنده شکست نمی‌خورد، بلکه به طور فعال سیگنال‌دهی خودبه‌خودی (سازنده) آن را کاهش می‌دهد و آن را در مقیاس کارایی پایین‌تر از آنتاگونیست‌های خنثی قرار می‌دهد.